Paget-Krankheit

Was ist die Paget-Krankheit des Knochens?

Die Paget-Krankheit des Knochens (auch bekannt als Osteitis deformans) ist eine chronische Skeletterkrankung, die durch einen übermäßigen und unorganisierten Knochenumbau gekennzeichnet ist. In den betroffenen Bereichen wird der normale Prozess des Knochenabbaus (Resorption durch Osteoklasten) und der Knochenbildung (durch Osteoblasten) chaotisch und beschleunigt (1, 3).

Anfänglich gibt es oft eine Phase erhöhter osteoklastischer Aktivität (Knochenresorption), gefolgt von einer kompensatorischen, aber unorganisierten Zunahme der osteoblastischen Aktivität (Knochenbildung). Dies führt zu Knochen, die vergrößert, strukturell abnormal, weniger kompakt, stärker durchblutet und schwächer als normale Knochen sind, was sie anfällig für Deformitäten und Frakturen macht (1, 2).

Die genaue Ursache der Paget-Krankheit ist unbekannt, aber es wird angenommen, dass genetische Faktoren (Mutationen im SQSTM1-Gen finden sich in einigen familiären Fällen) und mögliche Umweltauslöser (möglicherweise Virusinfektionen wie Paramyxoviren) eine Rolle spielen (1, 3).

Sie betrifft typischerweise Personen über 40-50 Jahre und kommt häufiger bei Menschen nordeuropäischer Abstammung vor. Viele Menschen mit Paget-Krankheit sind asymptomatisch und werden zufällig diagnostiziert (1, 5).

Knochenzusammensetzung und -umbau

Um die Paget-Krankheit zu verstehen, ist es hilfreich, die normale Knochenstruktur und den Umbauprozess zu kennen.

Knochen ist ein spezialisiertes Bindegewebe, das aus Zellen und einer extrazellulären Matrix besteht. Die Matrix hat zwei Hauptkomponenten:

• Organische Matrix (Osteoid): Besteht hauptsächlich aus Typ-I-Kollagenfasern (die Zugfestigkeit verleihen) sowie nicht-kollagenen Proteinen wie Osteocalcin und Osteonectin.
• Anorganisches Material: Besteht hauptsächlich aus Calciumphosphatkristallen in Form von Hydroxylapatit, das für Steifigkeit und Druckfestigkeit sorgt. Magnesium und andere Mineralien sind ebenfalls vorhanden.

Der Knochen durchläuft ständig einen Prozess, der als Umbau (Remodeling) oder "Knochenumsatz" bezeichnet wird. Dies beinhaltet die koordinierte Aktion von Knochenzellen:

• Osteoklasten: Zellen, die für die Resorption (den Abbau) von altem oder beschädigtem Knochen verantwortlich sind.
• Osteoblasten: Zellen, die für die Bildung von neuem Knochengewebe (Osteoid) verantwortlich sind, das anschließend mineralisiert.
• Osteozyten: Reife Osteoblasten, die in die Knochenmatrix eingebettet sind und vermutlich mechanische Belastungen wahrnehmen und den Umbau regulieren.

In gesundem Knochen sind Resorption und Bildung eng gekoppelt, wodurch Knochenmasse und -festigkeit erhalten bleiben. Störungen in diesem Zyklus führen zu metabolischen Knochenerkrankungen. Bei der Paget-Krankheit geht diese Kopplung verloren, was zu einem chaotischen und übermäßigen Umbau führt (3).

Phasen der Paget-Krankheit

Die Paget-Krankheit verläuft typischerweise in drei sich überschneidenden Phasen innerhalb des betroffenen Knochens (1, 3):

1. Lytische Phase: Dominiert von intensiver osteoklastischer Aktivität, was zu einer schnellen Knochenresorption und der Bildung von lytischen Läsionen (Bereiche, in denen Knochen zerstört wurde) führt.
2. Gemischte Phase: Gekennzeichnet durch sowohl erhöhte osteoklastische Resorption als auch erhöhte, aber unorganisierte osteoblastische Bildung. Der neu gebildete Knochen ist geflechtartig und strukturell instabil.
3. Sklerotische Phase (Blastische Phase): Die osteoblastische Aktivität überwiegt, was zur Bildung von dichtem, verdicktem, aber brüchigem und unorganisiertem Knochen führt. Diese Phase führt oft zu Knochenvergrößerung und Deformität.

Symptome

Viele Personen mit Paget-Krankheit (bis zu 70-80%) haben keine Symptome, und die Erkrankung wird oft durch routinemäßige Blutuntersuchungen (erhöhte alkalische Phosphatase) oder Röntgenaufnahmen, die aus anderen Gründen gemacht wurden, entdeckt (1, 5).

Wenn Symptome auftreten, hängen sie von der Lokalisation und dem Ausmaß der Knochenbeteiligung ab und können Folgendes umfassen (1, 3):

• Knochenschmerzen: Das häufigste Symptom, oft beschrieben als tiefer, dumpfer Schmerz im betroffenen Knochen, der sich nachts verschlimmern kann. Schmerzen können auch durch sekundäre Arthrose oder Mikrofrakturen entstehen.
• Knochendeformitäten: Vergrößerung oder Verbiegung von Knochen, besonders auffällig am Schädel (vergrößerter Kopfumfang), Schlüsselbein oder den Röhrenknochen der Gliedmaßen (z. B. Säbelbeine).
• Frakturen: Pathologische Frakturen können im geschwächten Paget-Knochen selbst bei geringem Trauma auftreten. Querfrakturen, insbesondere im Oberschenkelknochen, sind charakteristisch.
• Gelenkschmerzen und Arthrose: Eine abnormale Knochenstruktur in der Nähe von Gelenken kann zu sekundärer Osteoarthritis führen, was Gelenkschmerzen, Steifheit und eingeschränkte Beweglichkeit verursacht.
• Neurologische Komplikationen: Eine Vergrößerung von Schädel- oder Wirbelsäulenknochen kann Nerven komprimieren und zu Folgendem führen:
  • Kopfschmerzen
  • Hörverlust (aufgrund der Beteiligung des Schläfenbeins/der Gehörknöchelchen oder Nervenkompression)
  • Schwindel (Vertigo)
  • Symptome einer Spinalkanalstenose (Rückenschmerzen, Beinschmerzen/-taubheit/-schwäche) oder Radikulopathie (Nervenwurzelschmerzen)
• Erhöhte Wärme: Die Haut über den betroffenen Knochen kann sich aufgrund der erhöhten Durchblutung im stark vaskularisierten Paget-Knochen warm anfühlen.
• High-Output-Herzinsuffizienz: In seltenen Fällen mit ausgedehnter Skelettbeteiligung (die >15-30% des Skeletts betrifft) kann der stark erhöhte Blutfluss durch die Knochen das Herz belasten.

Häufig betroffene Knochen

Die Paget-Krankheit kann jeden Knochen betreffen, findet sich aber am häufigsten in (1, 3):

• Becken
• Femur (Oberschenkelknochen)
• Wirbelsäule (Wirbel)
• Schädel
• Tibia (Schienbein)
• Clavicula (Schlüsselbein)
• Humerus (Oberarmknochen)

Sie kann monostotisch (einen einzelnen Knochen betreffend) oder polyostotisch (mehrere Knochen betreffend) sein.

Diagnose

Die Diagnose basiert typischerweise auf einer Kombination aus klinischen Befunden, Labortests und bildgebenden Verfahren (1, 2).

• Labortests:
  • Serum-Alkalische Phosphatase (AP): Meist deutlich erhöht, was die gesteigerte osteoblastische Aktivität widerspiegelt. Die Werte korrelieren mit der Krankheitsaktivität und dem Ausmaß. Knochenspezifische AP kann ebenfalls gemessen werden (1, 3).
  • Serum-Calcium- und Phosphatwerte sind typischerweise normal.
  • Marker der Knochenresorption (z. B. Urin-N-Telopeptid (NTX) oder Serum-C-Telopeptid (CTX)) können ebenfalls erhöht sein.
• Bildgebende Verfahren:
  • Röntgenaufnahmen: Oft diagnostisch und zeigen je nach Phase charakteristische Merkmale (1, 3):
    • Lytische Läsionen (z. B. Osteoporosis circumscripta im Schädel, V-förmige "Grashalm"-Läsion in Röhrenknochen)
    • Kortikale Verdickung
    • Knochenexpansion und Deformität (z. B. Verbiegung)
    • Vergröbertes Trabekelmuster
    • Gemischte lytische und sklerotische Bereiche
    • Sklerotische Veränderungen (z. B. "Wattebausch"-Aussehen im Schädel, "Bilderrahmen"-Wirbel)
  • Radionuklid-Knochenszintigraphie: Hochempfindlich für die Erkennung aktiver Paget-Läsionen und zeigt Bereiche mit erhöhter Tracer-Aufnahme. Nützlich zur Bestimmung des Ausmaßes der Skelettbeteiligung (Identifizierung aller betroffenen Knochen) (1, 2).
  
  Seitliches Schädel-Röntgenbild, das charakteristische Merkmale der Paget-Krankheit zeigt: diploische Verdickung (Erweiterung des Raums zwischen den Schädelplatten) und fleckige sklerotische Bereiche, die an "Wattebäusche" erinnern, besonders sichtbar im Stirnbein.

• Knochenbiopsie: Selten zur Diagnose erforderlich, kann aber durchgeführt werden, wenn der Verdacht auf eine bösartige Transformation (Paget-Sarkom) besteht oder zur Abgrenzung von anderen Erkrankungen wie metastasierendem Krebs (1).

Komplikationen

Mögliche Komplikationen der Paget-Krankheit umfassen (1, 3):

• Pathologische Frakturen
• Sekundäre Osteoarthritis in Gelenken, die an den betroffenen Knochen angrenzen
• Knochendeformitäten (z. B. Säbelbeine, vergrößerter Schädel)
• Nervenkompressionssyndrome (z. B. Hörverlust, Spinalkanalstenose, Radikulopathie)
• Chronische Schmerzen
• Erhöhtes Risiko für Nierensteine (aufgrund des erhöhten Knochenumsatzes, obwohl das Serum-Calcium meist normal ist)
• High-Output-Herzinsuffizienz (selten, bei ausgedehnter Erkrankung)
• Paget-Sarkom: Eine seltene, aber schwerwiegende Komplikation, bei der der Paget-Knochen eine bösartige Transformation in ein Osteosarkom oder einen anderen Sarkomtyp erfährt (tritt bei <1% der Patienten auf). Verdacht besteht bei plötzlicher Zunahme von Schmerzen, Schwellungen oder einer neuen Weichteilmasse über einem betroffenen Knochen (1).

Behandlung

Eine Behandlung ist nicht immer notwendig, insbesondere bei asymptomatischen Patienten mit begrenzter Beteiligung und normalen AP-Werten. Die Hauptziele der Behandlung sind Schmerzlinderung, Reduzierung des Knochenumsatzes (Normalisierung der AP, wenn möglich), Vorbeugung von Komplikationen wie Frakturen und Deformitäten sowie die Behandlung bestehender Komplikationen (1, 2, 5).

Indikationen für eine Behandlung umfassen typischerweise (1, 2, 5):

• Symptomatische Erkrankung (Knochenschmerzen, neurologische Komplikationen, mit Paget verbundene Arthrose)
• Hohe Werte von Knochenumsatzmarkern (z. B. deutlich erhöhte AP)
• Beteiligung von Knochen mit hohem Komplikationsrisiko (z. B. gewichtstragende Knochen wie Femur/Tibia, Wirbel, Schädelbasis)
• Geplante orthopädische Operation an einem Paget-Knochen (zur Reduzierung von Blutungen und Verbesserung der Heilung)
• Hyperkalzämie aufgrund von Immobilisation

Behandlungsoptionen umfassen:

• Bisphosphonate: Die Hauptstütze der Behandlung. Diese Medikamente hemmen die Osteoklastenaktivität, reduzieren die Knochenresorption und anschließend die Knochenbildung, was zu niedrigeren AP-Werten und Schmerzlinderung führt (1, 2).
  • Zoledronsäure (intravenös): Wird oft als erste Wahl angesehen, da sie hochwirksam ist und eine lange Wirkdauer hat (eine einzige Infusion kann eine Remission für Jahre herbeiführen) (1, 4).
  • Orale Bisphosphonate (z. B. Alendronat, Risedronat, Tiludronat): Ebenfalls wirksam, erfordern jedoch spezifische Dosierungsanweisungen (z. B. Einnahme auf nüchternen Magen) (1, 2).
• Calcitonin: Weniger wirksam als Bisphosphonate und erfordert subkutane Injektionen. Wird hauptsächlich verwendet, wenn Bisphosphonate kontraindiziert sind oder nicht vertragen werden. Kann eine gewisse Schmerzlinderung bewirken (1, 5).
• Unterstützende Pflege:
  • Schmerztherapie: Analgetika (z. B. NSAR, Paracetamol).
  • Physiotherapie: Zur Erhaltung der Beweglichkeit, Stärkung der Muskeln und Verbesserung des Gleichgewichts.
  • Hilfsmittel: Gehstöcke oder Rollatoren bei Bedarf.
  • Eine ausreichende Calcium- und Vitamin-D-Zufuhr sollte sichergestellt werden, insbesondere bei der Verwendung von Bisphosphonaten (1, 2).
• Operation: Kann erforderlich sein für (1):
  • Die Behandlung von Frakturen
  • Die Korrektur schwerer Deformitäten
  • Den Ersatz von Gelenken, die durch sekundäre Arthrose schwer geschädigt sind (z. B. Hüft- oder Kniegelenkersatz)
  • Die Dekompression von Nerven
  • Die Behandlung des Paget-Sarkoms (erfordert ein spezialisiertes onkologisches Management)

Die Überwachung umfasst die Verfolgung der Symptome und der Serum-AP-Werte (1, 2).

Differentialdiagnose

Es ist wichtig, die Paget-Krankheit von anderen Erkrankungen zu unterscheiden, die Knochenschmerzen, erhöhte AP oder ähnliche bildgebende Befunde verursachen können (1, 3):

Erkrankung	Wichtige Unterscheidungsmerkmale
Osteoarthritis	Gelenkschmerzen im Zusammenhang mit Knorpelverschleiß, charakteristische Röntgenbefunde (Gelenkspaltverschmälerung, Osteophyten). AP typischerweise normal, es sei denn, es liegt eine Begleiterkrankung vor. Knochenszintigraphie-Aufnahme auf Gelenke beschränkt.
Metastasierende Knochenerkrankung	Oft Vorgeschichte einer primären Krebserkrankung vorhanden. Läsionen sind typischerweise lytisch oder blastisch, weisen jedoch meist nicht die kortikale Verdickung und Knochenexpansion auf, die bei Paget zu sehen sind. Knochenbiopsie kann erforderlich sein. Serum-Calcium kann erhöht sein.
Primärer Hyperparathyreoidismus	Erhöhte Serum-Calcium- und PTH-Werte. Knochenveränderungen ("braune Tumore", subperiostale Resorption) unterscheiden sich von Paget. AP kann erhöht sein, aber Calcium-/PTH-Anomalien sind entscheidend.
Osteomyelitis	Knocheninfektion. Präsentiert sich mit Fieber, lokalisiertem Schmerz, Rötung, Schwellung. Bildgebung zeigt Knochenzerstörung, Periostreaktion, möglicherweise Sequester. Entzündungsmarker (BSG, CRP) erhöht.
Fibröse Dysplasie	Entwicklungsanomalie, bei der normaler Knochen durch fibröses Gewebe ersetzt wird. Tritt oft bei jüngeren Personen auf. Röntgenbilder zeigen ein "Milchglas"-Aussehen, Ausdünnung der Kortikalis, mögliche Deformität. AP kann leicht erhöht sein.
Osteomalazie	Defekte Mineralisierung. Oft aufgrund eines schweren Vitamin-D-Mangels. Niedriges/normales Calcium, niedriges Phosphat, erhöhte AP, sehr niedriges Vitamin D. Röntgenbilder zeigen Looser-Umbauzonen (Pseudofrakturen). Diffuse Knochenschmerzen und Muskelschwäche sind häufig.

Referenzen

1. Ralston SH, Corral-Gudino L, Cooper C, et al. Diagnosis and Management of Paget's Disease of Bone in Adults: A Clinical Guideline. J Bone Miner Res. 2019;34(4):579-604. doi:10.1002/jbmr.3657
2. Singer FR, Bone HG 3rd, Hosking DJ, et al. Paget's disease of bone: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(12):4408-4422. doi:10.1210/jc.2014-2910
3. Shaker JL. Paget Disease of Bone. [Updated 2023 Jun 20]. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279063/
4. Reid IR, Lyles K, Su G, et al. A single infusion of zoledronic acid produces sustained remissions in Paget disease: data to 6.5 years. J Bone Miner Res. 2011;26(9):2261-2270. doi:10.1002/jbmr.438
5. Siris ES, Lyles KW, Singer FR, Meunier PJ. Medical management of Paget's disease of bone: indications for treatment and review of current therapies. J Bone Miner Res. 2006;21 Suppl 2:P91-P98. doi:10.1359/jbmr.06s216
6. The Paget's Association (UK Charity). Information Resources. Available at: https://www.paget.org.uk/