Lúpus eritematoso sistêmico (LES)

Autor: Valentin Menshikov | Atualizado: Janeiro de 2026

Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES): Visão Geral e Fisiopatologia

O **lúpus eritematoso sistêmico (LES)** é uma doença autoimune crônica pertencente ao grupo das doenças sistêmicas do tecido conjuntivo [1]. Sua etiologia (causa) exata é desconhecida, mas envolve predisposição genética, fatores ambientais e influências hormonais [1, 2]. O LES é caracterizado por uma perda de tolerância imunológica, levando à superprodução (hiperprodução) de um amplo espectro de autoanticorpos, particularmente aqueles direcionados contra componentes do núcleo celular (anticorpos antinucleares - FAN) [1, 2].

Esses autoanticorpos formam imunocomplexos com seus antígenos-alvo. Esses complexos circulam e se depositam em vários tecidos e órgãos, incluindo as paredes de pequenos vasos sanguíneos e glomérulos renais [1, 2]. A deposição ativa o sistema complemento e desencadeia inflamação, levando a danos nos tecidos [1]. Essa inflamação sistêmica pode afetar vários sistemas de órgãos [1, 2].

O LES se manifesta de várias formas [1]:

  • Lúpus Eritematoso Cutâneo (LEC): Afeta principalmente a pele (ex., lúpus discoide), frequentemente com curso benigno e prognóstico favorável.
  • Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES): Envolve inflamação generalizada afetando tecidos conjuntivos, vasos sanguíneos e potencialmente qualquer sistema de órgãos internos (ex., rins [nefrite lúpica], cérebro [lúpus neuropsiquiátrico], coração, pulmões, articulações, células sanguíneas). O curso pode variar de leve a fatal.

A deposição de autoanticorpos e imunocomplexos, particularmente aqueles que têm como alvo ácidos nucleicos (como DNA) e proteínas associadas (como histonas), é central para a inflamação generalizada e danos aos órgãos observados no LES, afetando especialmente os rins e potencialmente o cérebro [1, 2].

A fibrose cutânea (espessamento e endurecimento) é uma característica marcante da esclerose sistêmica (1).

Anticorps Antinucleares (FAN)

Os **Anticorpos Antinucleares (FAN)** representam um grupo grande e heterogêneo de autoanticorpos que reagem com vários componentes dentro do núcleo celular [1, 2]. Mais de 100 alvos específicos de FAN foram descritos, incluindo ácidos nucleicos (DNA, RNA), histonas, proteínas da membrana nuclear, componentes do spliceossomo (envolvidos no processamento do mRNA), ribonucleoproteínas, estruturas nucleolares e proteínas do centrômero [1]. Alguns testes de FAN também detectam anticorpos contra estruturas citoplasmáticas [1].

Os antígenos nucleares alvos do FAN podem ser agrupados [1]:

  1. Antígenos Nucleares Verdadeiros: DNA de dupla hélice (DNAdh), DNA de fita simples (DNAfs), histonas, RNA nuclear.
  2. Antígenos Nucleares Extraíveis (ENA): Um grupo de complexos de proteínas/RNA extraíveis do núcleo, incluindo Smith (Sm), Ribonucleoproteína nuclear (n-RNP ou U1-RNP), Scl-70 (topoisomerase I), SS-A (Ro), SS-B (La), Jo-1 (histidil-tRNA sintetase) e outros.
  3. Antígenos Citoplasmáticos: Embora tecnicamente não sejam *nucleares*, anticorpos contra alvos citoplasmáticos como SS-A (Ro) - que pode ser citoplasmático ou nuclear, SS-B (La) e Jo-1 são frequentemente incluídos em painéis de testes FAN/ENA devido à sua relevância clínica em doenças autoimunes sistêmicas.

Os testes de triagem para FAN frequentemente usam técnicas como imunofluorescência indireta (IFI) em células HEp-2 ou ensaios imunoenzimáticos (ELISA) usando misturas de antígenos comuns [1, 2]. Um teste de triagem FAN positivo indica a presença de um ou mais autoanticorpos reagindo com componentes nucleares, mas não é específico para LES [1, 2]. O FAN pode ser positivo em muitas outras doenças autoimunes, algumas infecções, certos tipos de câncer e até mesmo em indivíduos saudáveis (especialmente em títulos baixos) [1].

Portanto, em pacientes com triagem FAN positiva e suspeita clínica de LES ou outra doença autoimune, testes confirmatórios para autoanticorpos específicos contra antígenos nucleares e citoplasmáticos individuais (como anti-DNAdh, anti-Sm, anti-RNP, anti-SSA/SSB, etc.) são recomendados para auxiliar no diagnóstico e classificação [1, 2].

Anticorpos contra DNA de dupla hélice (anti-DNAdh)

Anticorpos direcionados contra o DNA nativo de dupla hélice (anti-DNAdh) são considerados um marcador altamente específico para LES [1, 2]. Embora presentes em apenas cerca de 60-80% dos pacientes com LES, sua presença apoia fortemente o diagnóstico [1]. Os níveis de anti-DNAdh frequentemente se correlacionam com a atividade da doença, particularmente com a nefrite lúpica (envolvimento renal) [1, 2]. Os títulos frequentemente aumentam durante as crises da doença e diminuem com o tratamento eficaz, tornando-os úteis para monitorar a atividade da doença e a resposta à terapia [1, 2]. A presença de imunocomplexos circulantes (ICC) contendo IgG frequentemente se correlaciona com os níveis de anticorpos anti-DNAdh no LES [1].

Anticorpos contra DNA de fita simples (anti-DNAfs)

Os **anticorpos contra DNA de fita simples (desnaturado) (anti-DNAfs)** são menos específicos para LES do que os anticorpos anti-DNAdh [1]. Eles são encontrados em aproximadamente 70% ou mais dos pacientes com LES, mas também podem ocorrer em várias outras doenças do tecido conjuntivo (como AR, Sjögren, esclerodermia), lúpus induzido por medicamentos, infecções crônicas (como hepatite, mononucleose) e algumas leucemias [1]. Embora menos específicos para o diagnóstico, os anticorpos anti-DNAfs da classe IgM podem ser mais comuns no lúpus eritematoso discoide [1].

Anticorpos Anti-Histona

As **histonas** são proteínas básicas que empacotam o DNA dentro do núcleo celular [1]. Anticorpos contra histonas são encontrados em cerca de 50-70% dos pacientes com LES idiopático [1, 2]. No entanto, eles são particularmente característicos do lúpus eritematoso induzido por medicamentos (LEIM), estando presentes em mais de 95% dos casos causados por certos medicamentos como procainamida e hidralazina [1, 2]. Anticorpos anti-histona também podem ser detectados com menos frequência em outras condições, como cirrose biliar primária, artrite reumatoide e esclerodermia [1]. No LES idiopático, sua presença não se correlaciona fortemente com características clínicas específicas [1].

Anticorpos Anti-Nucleossomo

Os nucleossomos são as unidades de repetição fundamentais da cromatina, consistindo em DNA enrolado em torno de proteínas histonas [1]. **Anticorpos contra nucleossomos** são encontrados em uma alta porcentagem (até 85% ou mais) de pacientes com LES e podem aparecer mais cedo no curso da doença do que os anticorpos anti-DNAdh [1, 2]. Embora altamente associados ao LES, eles não são totalmente específicos e podem ocasionalmente ser vistos na esclerodermia e na doença mista do tecido conjuntivo [1]. Sua presença está fortemente ligada à atividade da doença, particularmente à nefrite lúpica [2].

Anticorpos Anti-Smith (Anti-Sm)

O antígeno Smith (Sm) faz parte de um complexo de proteínas (pequenas ribonucleoproteínas nucleares ou snRNPs) envolvidas no splicing do mRNA dentro do spliceossomo [1, 2]. **Anticorpos contra o componente Sm (Anti-Sm)** são encontrados em apenas cerca de 20-30% dos pacientes com LES, mas são considerados altamente específicos para a doença e estão incluídos nos critérios de classificação [1, 2]. Ao contrário do anti-DNAdh, os níveis de anticorpos anti-Sm geralmente não flutuam significativamente com a atividade da doença ou tratamento [1]. Alguns estudos sugerem uma associação entre anticorpos anti-Sm e certas características clínicas, como psicose lúpica ou menor risco de nefrite grave, mas essas associações não são consistentes em todas as populações [1].

Anticorpos contra a proteína P ribossomal

Esses anticorpos têm como alvo fosfoproteínas específicas (P0, P1, P2) associadas ao ribossomo [1, 2]. **Anticorpos contra a proteína P ribossomal (Anti-Rib P)** são encontrados quase exclusivamente em pacientes com LES (presentes em cerca de 10-20%) [1, 2]. Sua presença tem sido fortemente associada a manifestações neuropsiquiátricas do LES, particularmente psicose lúpica, embora também possam ser vistos em pacientes sem envolvimento do SNC [1, 2].

Diagnóstico Diferencial do Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES)

Condição Características Principais / Pontos Distintivos Perfil Típico de Anticorpos
Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) Multissistêmico: Erupção cutânea (malar, discoide), fotossensibilidade, úlceras orais, artrite (não erosiva), serosite, renal (nefrite), neurológico, hematológico (citopenias). FAN frequentemente em título alto, padrão pontilhado/homogêneo. Anti-DNAdh e Anti-Sm altamente específicos. Anti-Ro, Anti-La, Anti-RNP, Anti-histona possíveis. Complemento baixo (C3/C4) comum na doença ativa.
Lúpus Induzido por Medicamentos Exposição ao medicamento causador (ex., procainamida, hidralazina, inibidores do TNF). Sintomas frequentemente mais leves (artralgia, mialgia, serosite, erupção cutânea). Envolvimento renal/SNC raro. Resolve-se com a retirada do medicamento. FAN positivo (frequentemente homogêneo). Anti-Histona positivo (>95%). Anti-DNAdh geralmente negativo. Complemento normal.
Artrite Reumatoide (AR) Poliartrite simétrica, principalmente pequenas articulações (mãos, pulsos, pés). Rigidez matinal >1 h. Alterações erosivas no raio-X. Características extra-articulares possíveis (nódulos, vasculite). Fator Reumatoide (FR) positivo (~70-80%). Anti-CCP altamente específico (~70-80%). FAN positivo em ~30-50%, mas inespecífico.
Síndrome de Sjögren Olhos secos (ceratoconjuntivite seca), boca seca (xerostomia). Pode apresentar fadiga, artralgia, características extraglandulares (pulmão, rim, nervo). Frequentemente associada à AR ou LES (secundária). Anti-SSA (Ro) e/ou Anti-SSB (La) positivos (alta %). FR positivo (~70%). FAN positivo (~80+%). Teste de Schirmer, biópsia de glândula salivar úteis.
Esclerose Sistêmica (Esclerodermia) Espessamento/endurecimento da pele (esclerodactilia, progredindo proximalmente). Fenômeno de Raynaud universal. Envolvimento de órgãos internos comum (trato gastrointestinal, pulmões, coração, rins). FAN positivo (>90%, frequentemente padrão nucleolar/centrômero). Anti-Scl-70 (difuso), Anti-centrômero (limitado), Anti-RNA polimerase III subtipos específicos. FR pode ser positivo.
Doença Mista do Tecido Conjuntivo (DMTC) Características sobrepostas de LES, esclerodermia e polimiosite (Raynaud, mãos inchadas, artrite, miosite, dismotilidade esofágica). Anticorps Anti-U1-RNP em alto título (marca registrada). FAN positivo (pontilhado). FR pode ser positivo. Outros anticorpos específicos geralmente ausentes.
Doença Indiferenciada do Tecido Conjuntivo Sinais/sintomas sugestivos de doença autoimune sistêmica, mas que não atendem aos critérios para um diagnóstico específico. Pode evoluir com o tempo. FAN frequentemente positivo. Outros anticorpos específicos geralmente negativos ou em baixo título.
Infecções Crônicas (ex., Hepatite viral, HIV, Endocardite) Podem causar artralgia, fadiga, erupção cutânea, citopenias, às vezes autoanticorpos de baixo título (FAN, FR). Sorologias/culturas infecciosas específicas positivas. Autoanticorpos inespecíficos ou em baixo título.
Fibromialgia Dor generalizada, fadiga, problemas de sono. Múltiplos pontos sensíveis. Sem sinais objetivos de inflamação ou dano a órgãos. Exames laboratoriais (FAN, VHS/PCR) tipicamente normais. Diagnóstico clínico.

Referências

  1. Wallace DJ, Hahn BH, eds. Dubois' Lupus Erythematosus and Related Syndromes. 9th ed. Elsevier; 2019.
  2. Firestein GS, Budd RC, Gabriel SE, McInnes IB, O'Dell JR. Kelley & Firestein's Textbook of Rheumatology. 10th ed. Elsevier; 2017. Chapter on SLE and Antinuclear Antibodies.
  3. Tan EM, Cohen AS, Fries JF, et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1982 Nov;25(11):1271-7. (Historical reference for criteria, newer criteria exist - Aringer et al. 2019 EULAR/ACR).