Granuloma eosinofílico, Histiocitose de células de Langerhans (HCL), Sinal de Hennebert

Autor: Otari Nergadze | Atualizado: Janeiro 2026

Visão Geral do Granuloma Eosinofílico (Histiocitose de Células de Langerhans)

O granuloma eosinofílico representa a forma mais branda e localizada da Histiocitose de Células de Langerhans (HCL). A HCL é um distúrbio raro caracterizado pela proliferação e acúmulo anormais de células de Langerhans (um tipo de célula dendrítica, parte do sistema imunológico) em vários tecidos [1]. Embora a causa exata seja desconhecida, pesquisas recentes sugerem que a HCL é frequentemente impulsionada por mutações ativadoras (como BRAF V600E) na via de sinalização MAPK dentro das células de Langerhans ou seus precursores mieloides, levando muitos a classificá-la como uma neoplasia mieloide inflamatória, em vez de puramente inflamatória ou reativa [2]. Historicamente, a HCL englobava entidades conhecidas como doença de Hand-Schüller-Christian e doença de Letterer-Siwe (representando formas mais graves e disseminadas) e o termo mais amplo de Histiocitose X. A terminologia foi padronizada pela Histiocyte Society [3].

O granuloma eosinofílico (GE) normalmente se apresenta como uma (monostótica) ou, às vezes, algumas (poliostóticas) lesões ósseas líticas (destrutivas). Afeta mais comumente crianças e adultos jovens (pico de incidência entre 5 e 15 anos), embora possa ocorrer em qualquer idade [4]. Os locais esqueléticos comuns incluem o crânio (calvária, osso temporal, mandíbula - muito frequente), costelas, vértebras (podendo causar vértebra plana - um corpo vertebral caracteristicamente achatado), pelve e ossos longos (fêmur, úmero).

A Tomografia Computadorizada (TC) de crânio demonstra as características típicas do granuloma eosinofílico: lesões ósseas líticas bem definidas, muitas vezes com bordas nitidamente demarcadas ou "biseladas" devido à destruição desigual das tábuas interna e externa do crânio. Um sequestro ósseo central ("sequestro em botão") é algumas vezes observado [5].

Quando o osso temporal está envolvido (um local frequente, ocorrendo em 15-60% dos casos de HCL com envolvimento ósseo [6]), o granuloma eosinofílico pode mimetizar outras condições, particularmente a otite média crônica ou mastoidite. Os sintomas podem incluir secreção contínua do ouvido (otorreia, às vezes sanguinolenta), perda auditiva condutiva ou mista, inchaço atrás da orelha (massa pós-auricular sobre a mastoide), dor de ouvido (otalgia) e, por vezes, a presença de tecido de granulação ou pólipos no canal auditivo externo. Pode ocorrer paresia ou paralisia do nervo facial se a lesão erodir o canal facial (aqueduto de Falópio). Um trajeto de fístula é incomum.

O envolvimento do ápice petroso ou das estruturas do ouvido interno pode levar a perda auditiva neurossensorial, tonturas ou vertigem (sintomas de envolvimento do ouvido interno). Uma destruição extensa pode afetar outros nervos cranianos que passam através do osso temporal ou da base do crânio (por exemplo, VI, IX, X, XI, XII).

Radiograficamente, o granuloma eosinofílico aparece como uma lesão lítica sem uma esclerose reativa circundante significativa (endurecimento ósseo). As margens da lesão geralmente são bem definidas ("em saca-bocados"), mas não escleróticas. Na Ressonância Magnética (RM), a lesão costuma mostrar sinal intermediário nas imagens ponderadas em T1, alto sinal nas imagens ponderadas em T2 (refletindo células inflamatórias e edema) e realce ávido e, muitas vezes, homogêneo após a administração de gadolínio [7]. Uma massa de partes moles associada é comum.

O granuloma eosinofílico solitário (lesão óssea única) geralmente apresenta um excelente prognóstico e pode até regredir espontaneamente por meio de fibrose ao longo do tempo [4]. No entanto, a doença óssea multifocal (granuloma eosinofílico poliostótico) ou a HCL multissistêmica (envolvendo pele, hipófise, fígado, baço, pulmões, medula óssea) indicam doença mais extensa com um prognóstico menos favorável e maior risco de recorrência ou progressão, necessitando potencialmente de terapia sistêmica. Embora normalmente tenha um comportamento benigno, sua natureza neoplásica impulsionada por mutações na via MAPK é agora reconhecida [1].

Uma Ressonância Magnética (RM) coronal ponderada em T1, pós-contraste, revela uma massa de tecidos moles com realce homogêneo na região superotemporal da órbita esquerda, originando-se do osso adjacente e destruindo-o, o que é compatível com granuloma eosinofílico envolvendo os ossos da órbita.

Diagnóstico do Granuloma Eosinofílico

O diagnóstico definitivo de granuloma eosinofílico requer uma biópsia de tecido. A amostragem cirúrgica, muitas vezes realizada por meio de curetagem ou biópsia aberta do osso afetado (por exemplo, processo mastoide, se envolvido, lesão craniana), fornece tecido para análise histológica e imuno-histoquímica [4].

A histopatologia revela classicamente um infiltrado inflamatório misto dominado pelas células de Langerhans características, que são células grandes com citoplasma eosinofílico abundante e núcleos distintivos sulcados, dobrados ou chanfrados ("grão de café"). Essas células patognomônicas normalmente coram positivo para marcadores imuno-histoquímicos **CD1a** e **Langerina (CD207)** (mais específicos do que o S100) [8, 9]. A proteína S100 também costuma ser positiva, mas é menos específica. Quantidades variadas de eosinófilos (frequentemente numerosos, dando à lesão seu nome histórico), linfócitos, plasmócitos, neutrófilos e células gigantes multinucleadas (semelhantes a osteoclastos) também estão presentes em um fundo de histiócitos não Langerhans. Áreas de necrose podem ser observadas ocasionalmente.

O exame histopatológico do tecido da biópsia (coloração H&E) mostra um infiltrado contendo células de Langerhans (células maiores com núcleos irregulares ou chanfrados), numerosos eosinófilos (células com núcleos bilobados e grânulos citoplasmáticos vermelho-brilhantes), neutrófilos, histiócitos e linfócitos, apoiando o diagnóstico de granuloma eosinofílico (HCL). A confirmação requer imunocoloração positiva para CD1a e Langerina.

As imagens desempenham um papel crucial na identificação de lesões suspeitas, determinação de sua extensão, avaliação do envolvimento de estruturas adjacentes (por exemplo, dura-máter, órbita, canal do nervo facial), orientação da biópsia e rastreamento de lesões adicionais (estadiamento). Os exames de imagem essenciais incluem:

  • Radiografia Simples (Raios-X): Pode mostrar as características lesões líticas ("em saca-bocados"), frequentemente no crânio ou ossos longos, normalmente sem um halo esclerótico. O envolvimento vertebral pode apresentar achatamento (vértebra plana).
  • Tomografia Computadorizada (TC): Fornece detalhes excelentes da destruição óssea, incluindo o aspecto típico de "borda biselada" nas lesões do crânio devido à erosão diferencial das tábuas interna e externa. Útil para avaliar o envolvimento do osso temporal (cadeia ossicular, canal do nervo facial, erosão do labirinto) e planejar biópsia/cirurgia.
  • Ressonância Magnética (RM): Melhor para avaliar o componente de tecidos moles da lesão, inflamação/edema associado em tecidos adjacentes (medula, músculo, dura-máter), envolvimento de estruturas vizinhas (como a dura-máter, órbita, haste hipofisária) e para diferenciar de lesões puramente císticas. Mostra realce de contraste ávido nos componentes sólidos.
  • Série Esquelética ou TC de Corpo Inteiro em Baixa Dose: Utilizada historicamente ou atualmente para detectar múltiplas lesões ósseas em pacientes com diagnóstico de HCL, importante para o estadiamento (local ósseo único vs. múltiplo).
  • PET-TC com 18F-FDG: Cada vez mais utilizada para estadiamento, avaliação da atividade da doença, identificação de lesões ocultas (especialmente não ósseas) e monitoramento da resposta ao tratamento na HCL multissistêmica ou poliostótica [10].

Diagnóstico Diferencial de Lesões Óseas Líticas (esp. Crânio/Osso Temporal)

Condição Características Principais / Pontos Distintivos Achados Típicos de Imagem / Laboratório
Granuloma Eosinofílico (HCL) Crianças/adultos jovens geralmente. Lesão(ões) lítica(s) bem definida(s), muitas vezes no crânio/fêmur/costelas/vértebras. Borda biselada no crânio. O envolvimento do osso temporal é comum (mimetiza otite). Esclerose mínima. Raios-X/TC: Lesão lítica, margem não esclerótica, borda biselada, +/- sequestro em botão. RM: T1 intermediário, T2 brilhante, realce ávido, massa de tecidos moles associada. Biópsia: Células de Langerhans (CD1a+, CD207+), eosinófilos.
Osteomielite (frequentemente secundária a Sinusite ou Otite) Infecção óssea. Dor, inchaço, febre, drenagem possível. Histórico de trauma, cirurgia ou infecção adjacente comum. As margens mal definidas são frequentes. Raios-X: Destruição lítica, reação periosteal, sequestro (fases tardias), margens mal definidas. TC: Destruição óssea, inchaço/abscesso de partes moles. RM: Edema medular (T2 brilhante, T1 escuro), ruptura cortical, realce, inflamação/abscesso em tecidos moles adjacentes. VHS/PCR elevada. Biópsia/cultura positiva.
Doença Metastática (p. ex., Neuroblastoma em crianças; Pulmão, Mama, Próstata, Rim em adultos) Faixa etária depende do tumor primário. Geralmente há histórico de câncer. Lesões múltiplas são comuns. Dor é um sintoma frequente. Raios-X/TC: Lesões líticas (p. ex., pulmão, rim) ou blásticas (p. ex., próstata, mama) ou mistas, margens variáveis. RM: Sinal variável, realce, substituição da medula óssea. A cintilografia óssea geralmente é positiva (exceto mieloma). Biópsia confirma a metástase. Busca pelo tumor primário.
Mieloma Múltiplo Malignidade de células plasmáticas. Geralmente adultos mais velhos (>50). Dor óssea, fraturas patológicas, anemia, insuficiência renal, hipercalcemia. Múltiplas lesões líticas "em saca-bocados" são comuns, nitidamente definidas, sem esclerose. Raios-X: Múltiplas lesões líticas bem definidas em saca-bocados (esp. crânio, coluna, pelve). RM é sensível para envolvimento medular difuso. Eletroforese de proteínas no sangue/urina (pico monoclonal), cadeias leves livres séricas e biópsia da medula óssea são diagnósticas. Cintilografia óssea frequentemente falso-negativa.
Tumor Ósseo Primário (p. ex., Sarcoma de Ewing, Linfoma, Osteossarcoma, Cordoma) A idade varia conforme o tipo. Ewing/Osteossarcoma é mais comum em crianças/adolescentes. Linfoma varia. Cordoma afeta a base do crânio/sacro. Dor, inchaço. A aparência varia enormemente. Raios-X/TC/RM: A aparência depende do tipo de tumor (p. ex., Ewing: lise permeativa, periostite "em casca de cebola"; Osteossarcoma: lítico/blástico, periostite em "raios de sol"; Linfoma: muitas vezes permeativo). A biópsia é essencial para o diagnóstico.
Cisto Epidermoide / Dermoide Cistos de inclusão congênitos. De crescimento lento, frequentemente no crânio (esp. espaço diploico). Lesão lítica de margem lisa, muitas vezes com halo esclerótico bem definido. Geralmente assintomático, a menos que seja grande ou sofra complicação. TC: Lesão lítica, halo esclerótico nítido. RM: Epidermoide - Sinal semelhante ao LCR (T1 baixo, T2 alto), restringe a difusão (DWI brilhante). Dermoide - Sinal de gordura (T1 brilhante, saturação de gordura em sequências específicas), pode conter pelos/dentes (calcificação). Geralmente com realce mínimo/nenhum.
Colesteatoma (Osso Temporal) (relacionado com as Complicações Otogênicas) Acúmulo de queratina e detritos no ouvido médio/mastoide. Histórico de doença crônica de ouvido/bolsas de retração. Perda auditiva condutiva progressiva, otorreia. Causa erosão óssea por pressão. TC: Massa de tecidos moles no ouvido médio/mastoide com erosão óssea característica (esp. ossículos, scutum, canal semicircular lateral). RM: T1 hipo, T2 hiper, DWI variável (costuma restringir), sem ou com mínimo realce de contraste central (pode mostrar um rebordo periférico).
Displasia Fibrosa Lesão de desenvolvimento fibro-ósseo benigna, substitui o osso normal. Expansão óssea, aspecto de matriz em "vidro fosco". Frequente no crânio/ossos da face, costelas, fêmur. Costuma apresentar-se na adolescência/adultos jovens. TC: Lesão expansiva, matriz em vidro fosco típica, bem delineada, mas geralmente com margens irregulares mesclando-se ao osso normal. RM: Sinal variável (depende dos componentes fibrosos/císticos/ósseos), realce variável.
Granuloma de Células Gigantes / Tumor de Células Gigantes do Osso GCG comum na mandíbula/maxila, TCG é tipicamente epifisário em ossos longos, mas pode ocorrer na base do crânio. Lesões líticas, às vezes expansivas. O exame de imagem mostra uma lesão lítica, muitas vezes bem definida, que pode ser expansiva. O TCG frequentemente tem um sinal T2 baixo devido à hemossiderina. Biópsia necessária (células gigantes multinucleadas em um fundo estromal).

Uma vez diagnosticada a HCL por biópsia, são realizadas investigações de estadiamento para determinar a extensão da doença (lesão óssea única, múltiplas lesões ósseas, envolvimento da pele, linfonodos, hipófise, fígado, baço, pulmões, medula óssea) e identificar qualquer envolvimento de um "órgão de risco" (fígado, baço, sistema hematopoiético), conforme definido pelos critérios da Histiocyte Society. Este estadiamento é crucial para o prognóstico e para a definição da estratégia de tratamento adequada [4, 1].

Tratamento do Granuloma Eosinofílico

A estratégia de tratamento para a HCL depende essencialmente da extensão da doença (sistema único vs. multissistêmico) e do envolvimento de órgãos/locais específicos.

  • Granuloma Eosinofílico Localizado (Sistema Único, Lesão Óssea Única - SS-s):
    • Observação: Para lesões assintomáticas descobertas incidentalmente em locais não críticos (ex. costela, calvária sem sinais neurológicos), a observação com exames de imagem seriados (ex. a cada 3-6 meses inicialmente) pode ser uma opção razoável, pois pode ocorrer uma regressão espontânea, principalmente em crianças pequenas [11].
    • Injeção Intralesional de Corticosteroides: A injeção de metilprednisolona diretamente na lesão pode induzir a cicatrização e muitas vezes é considerada um tratamento de primeira linha para lesões acessíveis, especialmente em ossos de sustentação de peso ou vértebras, onde a estabilidade é uma preocupação, ou para evitar a morbidade da cirurgia [12].
    • Curetagem +/- Enxerto Ósseo: A remoção cirúrgica do conteúdo da lesão (curetagem) é frequentemente realizada tanto para obter tecido diagnóstico (biópsia) quanto para tratamento, particularmente para lesões sintomáticas ou que causam instabilidade estrutural. O enxerto ósseo pode ser necessário para preencher grandes defeitos ou garantir a estabilidade, especialmente em ossos que suportam peso ou na coluna [13]. Durante a cirurgia para lesões no osso temporal, depara-se com o característico tecido granular macio, friável, castanho-amarelado; estruturas críticas como a dura-máter, o seio sigmoide ou o nervo facial podem estar expostas pela lesão e precisam ser cuidadosamente identificadas e preservadas.
    • Radioterapia em Baixa Dose (RT): Altamente eficaz para controlar a doença local, a RT geralmente é reservada para lesões em locais onde a cirurgia ou injeção é difícil, arriscada ou envolve alta morbidade (ex. coluna com comprometimento neurológico, locais críticos da base do crânio, lesões orbitárias ameaçadoras à visão) ou em lesões solitárias refratárias/recorrentes. As doses costumam ser baixas (ex. 6-12 Gy) para minimizar riscos em longo prazo, especialmente em crianças [14].
  • Doença Óssea Multifocal de Sistema Único (SS-m) ou HCL Multissistêmica (MS): Requer terapia sistêmica, geralmente administrada por oncologistas/hematologistas (pediátricos ou de adultos) especializados em distúrbios histiocíticos, muitas vezes seguindo protocolos de ensaios clínicos ou diretrizes estabelecidas (ex. da Histiocyte Society).
    • A terapia padrão de primeira linha costuma envolver quimioterapia com **vinblastina e prednisona** durante 6 a 12 meses [15, 16].
    • Terapias mais intensivas ou agentes alternativos (ex. citarabina, cladribina, clofarabina, metotrexato) podem ser utilizados para pacientes com envolvimento de órgãos de risco (fígado, baço, sistema hematopoiético) ou doença refratária/recidivante.
    • Terapias-alvo (ex. inibidores do BRAF, como vemurafenibe ou dabrafenibe) estão surgindo como opções para pacientes com mutações específicas (como a BRAF V600E), particularmente em casos refratários [17].
    • A cirurgia ou a radioterapia podem ainda desempenhar um papel secundário para certas lesões problemáticas (ex. instabilidade da coluna vertebral, risco de fratura, alívio da dor) no contexto de um tratamento sistêmico.

Para o granuloma eosinofílico do osso temporal tratado de forma cirúrgica, a extensão da cirurgia dependerá da localização da lesão e do envolvimento das estruturas críticas. Costuma-se tentar a remoção completa se ela for viável e sem causar um grande déficit neurológico. A radioterapia pós-operatória é agora bem menos usada na doença localizada devido aos potenciais riscos de longo prazo. Corticosteroides sistêmicos administrados isoladamente não costumam ser considerados uma terapia primária suficiente para lesões ósseas, fazendo parte apenas de esquemas quimioterápicos sistêmicos.

Sintoma (Sinal) de Hennebert

O sinal ou sintoma de Hennebert refere-se à indução de um nistagmo transitório e/ou vertigem (a sensação subjetiva de giro ou movimento) aplicando-se pressão positiva ou negativa ao conduto auditivo externo (CAE), utilizando-se tipicamente um otoscópio pneumático ou efetuando o teste da fístula (pressão alternada sobre o trago) [18]. Demonstra uma ligação ou sensibilidade mecânica anormal entre as alterações da pressão de ar no CAE/ouvido médio e o sistema vestibular do ouvido interno (labirinto).

Um sinal de Hennebert positivo (desencadeando vertigem/nistagmo reprodutíveis sob mudanças de pressão) sugere algumas patologias subjacentes possíveis [19]:

  • Fístula Labiríntica: Uma abertura anômala entre o espaço perilinfático do ouvido interno e a cavidade do ouvido médio. Mais comumente provocada pelo colesteatoma a erodir o labirinto ósseo (na maior parte das vezes no canal semicircular horizontal), no entanto também pode resultar de uma otite média crônica, trauma do osso temporal, ou cirurgia prévia do ouvido (ex. estapedectomia). As mudanças de pressão passam diretamente para os líquidos do ouvido interno.
  • Sífilis Terciária (Otossífilis): Hennebert apontou primeiro o sinal em pacientes com sífilis congênita acometendo o ouvido interno. Uma inflamação e possivelmente aderências fibrosas que envolvem as membranas ou as janelas labirínticas poderiam promover a sensibilidade aos níveis de pressão.
  • Doença de Menière: O sinal de Hennebert é, em alguns casos, positivo na doença de Menière (cerca de 3-30% de casos). O mecanismo em consideração inclui a hidropsia endolinfática (uma distensão nos espaços fluídicos do ouvido interno), em que um sáculo já distendido é capaz de aderir-se à face interna da platina do estribo. Ao aplicar-se pressão na membrana timpânica, transmitindo-se via ossículos, essa vai diretamente estimular um sáculo anormalmente deslocado.
  • Fístula Perilinfática: Consiste em uma fuga de fluido originário do ouvido interno (perilinfa) que vaza para o ouvido médio, principalmente em níveis da janela oval ou redonda, frequentemente em decorrência de batidas fortes na cabeça, barotrauma, ou em cirurgia no estribo. Oscilações na pressão causam trocas de líquidos dentro do ouvido, levando aos sintomas de natureza vestibular (Apesar de o fenômeno de Tullio - onde sons intensos desencadeiam vertigens - ser mais próprio disso).

O sinal propriamente dito é induzido fazendo-se pressão sutil, breve, positiva ou negativa num CAE bem vedado por via de um otoscópio pneumático, em simultâneo averiguando os olhos para checar um nistagmo (na maior parte horizontal ou rotatório) além da percepção indagada de vertigens. O sentido de direção em que vai o nistagmo pode ser diferente da pressão sendo feita de uma maneira positiva contra a negativa. Tendo que se considerar importante essa sua distinção por relação de se realizar qualquer tipo de encosto e pressão a balançar toda a cabeça no local.

Referências

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