Vpriv perfusion boîte de 1 flacon de 400 u

Vpriv est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre pour solution pour perfusion iv à base de Vélaglucérase alfa (400 U).
Mis en vente le 26/08/2010 par SHIRE HG THERAPIES LTD. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Vélaglucérase alfa

Excipients

• Saccharose
• Sodium citrate (E331)
• Citrique acide (E330)
• Polysorbate 20
• Présence de :
• Sodium

Classification ATC

• voies digestives et métabolisme

  • autres médicaments des voies digestives et du métabolisme

    • autres médicaments des voies digestives et du métabolisme

      • enzymes

        • vélaglucérase alfa

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 26/08/2010.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Maladie de Gaucher de type 1

Indications thérapeutiques

VPRIV est un traitement enzymatique substitutif à long terme indiqué chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Réaction allergique sévère à la substance active ou à l'un des excipients.

 

Posologie et mode d'administration

VPRIV doit être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie de Gaucher. Une administration à domicile supervisée par un professionnel de santé peut être envisagée uniquement chez les patients ayant reçu au moins trois perfusions et tolérant bien leurs perfusions.

Posologie

La posologie recommandée est de 60 unités/kg une semaine sur deux.

Des ajustements posologiques sont possibles et devront être décidés au cas par cas en fonction des objectifs thérapeutiques atteints et de leur évolution. Les études cliniques ont évalué des doses comprises entre 15 et 60 unités/kg administrées une semaine sur deux. Les doses supérieures à 60 unités/kg n'ont pas été étudiées.

Populations spécifiques

Enzymothérapie substitutive en cours

Les patients recevant déjà une enzymothérapie substitutive par imiglucérase pour une maladie de Gaucher de type 1 peuvent être traités par VPRIV en utilisant la même dose et la même fréquence.

Insuffisants rénaux ou hépatiques

D'après les connaissances actuelles sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la vélaglucérase alfa, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques.

Sujets âgés (≥ 65 ans)

Quatre des 94 patients (5 %) ayant reçu de la vélaglucérase alfa au cours des études cliniques étaient âgés de 65 ans et plus. Les données limitées n'indiquent pas qu'il est nécessaire d'ajuster la posologie pour cette population spécifique.

Population pédiatrique

Vingt des 94 patients (21 %) ayant reçu de la vélaglucérase alfa au cours des études cliniques étaient des enfants/adolescents âgés de 4 à ≤ 17 ans. Les profils d'efficacité et de sécurité étaient similaires tant chez l'adulte que chez l'enfant/adolescent. Voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour plus d'informations.

Mode d'administration

Voie intraveineuse exclusivement.

ç administrer au cours d'une perfusion IV de 60 minutes, avec usage d'un filtre de 0,22 µm.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution de VPRIV, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination, ainsi que la fin de la notice.

Poudre blanche à blanchâtre

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients au cours des études cliniques. Comme avec tous les médicaments à base de protéines injectés par voie intraveineuse, des réactions d'hypersensibilité sont possibles. En conséquence, le matériel médical approprié doit être facilement disponible lorsque la vélaglucérase alfa est administrée. En cas de réaction sévère, il convient de suivre les standards des mesures médicales du traitement d'urgence.

 

Le traitement devra être envisagé avec une attention particulière chez les patients ayant présenté des symptômes d'hypersensibilité à un autre type d'enzymothérapie substitutive.

 

Réactions liées à la perfusion

Les réactions liées à la perfusion étaient les réactions indésirables les plus fréquemment observées chez les patients traités dans les études cliniques. La plupart d'entre elles étaient d'intensité légère. Les symptômes associés les plus fréquemment observés étaient : céphalées, sensations vertigineuses, hypotension, hypertension, nausées, fatigue/asthénie et pyrexie/élévation de la température corporelle. Chez les patients naïfs de traitement, la majorité des réactions liées à la perfusion ont été observées au cours des 6 premiers mois de traitement.

 

La prise en charge des réactions liées à la perfusion doit être fonction de la sévérité de la réaction et peut inclure : une réduction du débit de perfusion, un traitement médicamenteux tel que des antihistaminiques, des antipyrétiques et/ou des corticostéroïdes, et/ou l'interruption puis la reprise de la perfusion avec une durée de perfusion plus longue.

 

Un traitement préalable par antihistaminiques et/ou corticostéroïdes est susceptible d'empêcher l'apparition de réactions ultérieures dans ces situations où un traitement symptomatique était requis. Au cours des études cliniques, la prémédication avant perfusion de vélaglucérase alfa n'a pas été systématiquement instaurée chez les patients.

 

Immunogénicité

Il est possible que les anticorps jouent un rôle dans les réactions observées chez les patients traités par vélaglucérase alfa. Afin d'évaluer davantage cette corrélation, en cas de réaction liée à la perfusion sévère ou d'absence d'effet ou de perte d'effet chez un patient, il convient de tester la présence d'anticorps et d'informer la société des résultats obtenus.

 

Au cours des études cliniques, un des 94 patients (1 %) a développé des anticorps IgG anti-vélaglucérase alfa. Un dosage in vitro des anticorps chez ce patient a montré qu'il s'agissait d'anticorps neutralisants. Aucune réaction à la perfusion n'a été rapportée chez ce patient. Aucun des patients n'a développé d'anticorps IgE anti-vélaglucérase alfa.

 

Sodium

Ce médicament contient 12,15 mg de sodium par flacon ; en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé.

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge d'avoir des enfants

En cas de grossesse chez une patiente ayant une maladie de Gaucher, une période d'exacerbation de l'activité de la maladie pendant la grossesse et la puerpéralité est possible. Il convient de bien peser les bénéfices et les risques du traitement à chaque grossesse. Une surveillance étroite de la grossesse et des manifestations cliniques de la maladie de Gaucher est nécessaire pour une adaptation thérapeutique individuelle.

 

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la vélaglucérase alfa chez la femme enceinte.

Les études menées chez l'animal n'indiquent pas d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/foetal, la parturition ou le développement post-natal. Il convient d'user de prudence en cas de prescription chez la femme enceinte.

 

Allaitement

Il n'existe aucune donnée issue d'études réalisées chez la femme allaitant. On ne sait pas si la vélaglucérase alfa est excrétée dans le lait maternel. Étant donné le nombre important de substances actives passant dans le lait maternel, il convient d'user de prudence en cas de prescription chez la femme allaitant.

 

Fécondité

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fécondité.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

 

Effets indésirables

Les données décrites ci-dessous reflètent une exposition au produit chez 94 patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 ayant reçu de la vélaglucérase alfa à des posologies comprises entre 15 et 60 unités/kg une semaine sur deux au cours de 5 études cliniques. Cinquante-quatre d'entre eux étaient naïfs d'enzymothérapie substitutive et 40 patients sont passés d'un traitement par imiglucérase à un traitement par VPRIV. Les patients étaient âgés de 4 à 71 ans (au moment de leur premier cycle de traitement par VPRIV) et incluaient 46 hommes et 48 femmes.

Les réactions indésirables les plus graves observées chez les participants à ces études étaient des réactions d'hypersensibilité.

Les réactions indésirables les plus fréquentes étaient des réactions liées à la perfusion. Les symptômes les plus fréquents associés à ce type de réactions étaient : céphalées, sensations vertigineuses, hypotension, hypertension, nausées, fatigue/asthénie et pyrexie/température augmentée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi pour plus d'informations). La seule réaction indésirable ayant entraîné l'interruption du traitement était une réaction à la perfusion.

Le Tableau 1 recense les événements indésirables rapportés chez des patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1. Chaque événement est présenté par classe de systèmes d'organes et par fréquence, conformément à la convention MedDRA, selon l'ordre de fréquence suivant : Très fréquent (≥1/10) et Fréquent (≥1/100, <1/10). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Événements indésirables rapportés sous VPRIV chez des patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1

 

Classe de systèmes d'organes	Événement indésirable
Très fréquent	Fréquent
Affections du système immunitaire		réaction d'hypersensibilité
Affections du système nerveux	céphalées, sensations vertigineuses
Affections cardiaques		tachycardie
Affections vasculaires		hypertension, hypotension, bouffées vasomotrices
Affections gastrointestinales		douleurs abdominales/douleurs abdominales hautes, nausées
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		rash, urticaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques	douleurs osseuses, arthralgies, dorsalgies
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	réaction liée à la perfusion, asthénie/fatigue, pyrexie/température augmentée
Investigations		temps de céphaline activée allongé, développement d'anticorps neutralisants

Population pédiatrique

Les études cliniques incluant des enfants et des adolescents âgés de 4 à ≤ 17 ans ont montré un profil de sécurité de VPRIV similaire à celui de l'adulte.

 

Surdosage

Il n'existe aucune donnée concernant un cas de surdosage par vélaglucérase alfa. La dose maximale de vélaglucérase alfa testée au cours des études cliniques était de 60 unités/kg. Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

VPRIV n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments des voies digestives et du métabolisme -enzymes, code ATC : A16AB10

La maladie de Gaucher est une maladie génétique à transmission autosomique récessive caractérisée par des mutations du gène GBA responsables d'un déficit en une enzyme lysosomale, la bêta-glucocérébrosidase. Ce déficit enzymatique entraîne des dépôts de glucocérébroside dans les macrophages principalement et engendre la formation de cellules spumeuses appelées « cellules de Gaucher ». Dans cette maladie de surcharge lysosomale, les caractéristiques cliniques traduisent la distribution des cellules de Gaucher au niveau hépatique, splénique, médullaire, osseux et pulmonaire. L'accumulation de glucocérébroside dans le foie et la rate entraîne une hépatosplénomégalie. L'atteinte osseuse entraîne des anomalies et des malformations du squelette, ainsi que des crises douloureuses osseuses. Les dépôts médullaires et la séquestration splénique sont responsables d'une anémie et d'une thrombopénie cliniquement significatives.

La substance active de VPRIV, la vélaglucérase alfa, est produite par activation génique dans une lignée de cellules humaines. La vélaglucérase alfa est une glycoprotéine. Ce monomère d'environ 63 kDa est constitué de 497 acides aminés et présente une séquence d'acides aminés identique à l'enzyme produite naturellement (la glucocérébrosidase). On compte cinq sites de N-glycosylation potentiels, quatre d'entre eux étant occupés. La vélaglucérase alfa est fabriquée de telle sorte à contenir en priorité des glycanes hautement mannosylés afin de faciliter l'internalisation de l'enzyme par les cellules phagocytaires cibles via le récepteur au mannose.

La vélaglucérase alfa compense ou remplace la bêta-glucocérébrosidase (l'enzyme responsable de l'hydrolyse du glucocérébroside en glucose et en céramide dans le lysosome) réduisant ainsi la quantité de glucocérébroside accumulé et corrigeant la physiopathologie de la maladie de Gaucher. La vélaglucérase alfa augmente le taux d'hémoglobine et la numération plaquettaire et réduit les volumes hépatique et splénique chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1.

Dans les études 025EXT et 034, les patients ont eu la possibilité de recevoir leur traitement à domicile. Dans l'étude 025EXT, 7 patients sur les 10 inclus ont pu être traités à domicile au moins une fois au cours des 60 mois de traitement. Dans l'étude 034, 25 patients sur les 40 inclus ont pu être traités à domicile au moins une fois au cours de ce protocole de 12 mois.

Profil d'efficacité et de sécurité cliniques

Études portant sur des patients naïfs de traitement

L'étude 025 était une étude en ouvert de 9 mois portant sur 12 adultes (≥ 18 ans) naïfs de traitement enzymatique substitutif (à savoir, absence totale d'enzymothérapie substitutive au cours des 12 mois précédant leur inclusion dans l'étude). VPRIV a tout d'abord été administré selon un schéma d'escalade de doses aux trois premiers patients (15, 30, 60 unités/kg), puis les neuf patients restants ont débuté le traitement par une dose de 60 unités/kg.

Des améliorations cliniquement significatives par rapport aux valeurs initiales ont été observées en termes de taux d'hémoglobine et de numération plaquettaire dès 3 mois de traitement, ainsi qu'en termes de volumes hépatique et splénique à 6 et 9 mois de traitement par VPRIV.

Dix patients ayant terminé l'étude 025 ont été inclus dans la phase d'extension en ouvert (025EXT). Après au moins 12 mois de traitement par VPRIV en continu, on a pu procéder à une réduction progressive de la posologie (de 60 à 30 unités/kg) chez l'ensemble des patients lorsqu'au moins deux des quatre objectifs thérapeutiques de l'enzymothérapie substitutive de « l'Année 1 » pour la maladie de Gaucher de type 1 étaient atteints. Les patients ont reçu des doses comprises entre 30 et 60 unités/kg (dose médiane : 35 unités/kg) une semaine sur deux sur une période allant jusqu'à 60 mois (5 ans). Une activité clinique soutenue a été observée tout au long des 5 années de traitement (à savoir, amélioration du taux d'hémoglobine et de la numération plaquettaire et diminution des volumes hépatique et splénique).

L'étude 032 était une étude d'efficacité de 12 mois, randomisée, en parallèle, en double aveugle, portant sur 25 patients âgés d'au moins 2 ans et naïfs de traitement de remplacement (à savoir, absence totale d'enzymothérapie substitutive depuis au moins 30 mois avant leur inclusion à l'étude). Les patients devaient présenter une anémie liée à la maladie de Gaucher et soit une thrombopénie, soit une organomégalie. Après randomisation, les patients ont reçu VPRIV à une dose soit de 45 unités/kg (N=13), soit de 60 unités/kg (N=12) une semaine sur deux.

La dose de vélaglucérase alfa à 60 unités/kg IV une semaine sur deux a montré des améliorations cliniques significatives par rapport aux valeurs initiales du taux d'hémoglobine (+2,4 g/dl) et de la numération plaquettaire (+50,9 x 10⁹/l). Les volumes hépatique et splénique ont quant à eux présenté une réduction de 1,46 à 1,22 fois la normale (réduction moyenne de 17 %) et de 14,0 à 5,75 fois la normale (réduction moyenne de 50 %), respectivement. Des améliorations significatives par rapport aux valeurs initiales ont été observées dans le groupe sous 45 unités/kg en termes de taux d'hémoglobine (+2,4 g/dl) et de numération plaquettaire (+40,9 x 10⁹/l). Les volumes hépatique et splénique ont quant à eux présenté une réduction de 1,40 à 1,24 fois la normale (réduction moyenne de 6 %) et de 14,5 à 9,50 fois la normale (réduction moyenne de 40 %), respectivement.

L'étude 039 était une étude de non-infériorité de 9 mois, randomisée, en double aveugle, avec traitement de référence (imiglucérase) portant sur 34 patients âgés de 2 ans minimum et naïfs de traitement de remplacement (à savoir, absence totale d'enzymothérapie substitutive au cours des 12 mois précédant leur inclusion à l'étude). Les patients devaient présenter une anémie liée à la maladie de Gaucher et soit une thrombopénie, soit une organomégalie. Les patients ont reçu soit 60 unités/kg de VPRIV (N=17), soit 60 unités/kg d'imiglucérase (N=17) une semaine sur deux.

L'augmentation moyenne absolue par rapport aux valeurs initiales du taux d'hémoglobine était de 1,624 g/dl (± 0,223 écart type) après 9 mois de traitement par VPRIV. Cette augmentation du taux d'hémoglobine s'est révélée cliniquement et statistiquement non-inférieure à l'imiglucérase (différence moyenne entre les traitements [VPRIV – imiglucérase] entre les valeurs initiales et les valeurs à 9 mois) : 0,135 g/dl). Aucune différence statistiquement significative entre VPRIV et l'imiglucérase n'a été observée en termes d'évolution de la numération plaquettaire, des volumes hépatique et splénique après 9 mois de traitement par VPRIV, et d'obtention de la première réponse de l'hémoglobine (à savoir, augmentation de 1 g/dl par rapport aux valeurs initiales).

 

Étude portant sur des patients passés d'un traitement par imiglucérase à un traitement par VPRIV

L'étude 034 était une étude de sécurité de 12 mois en ouvert portant sur 40 patients âgés de 2 ans minimum ayant reçu un traitement par imiglucérase à des doses s'échelonnant de 15 à 60 unités/kg pendant au minimum 30 mois consécutifs. Les patients devaient avoir reçu l'imiglucérase selon un schéma posologique stable pendant au moins 6 mois avant leur inclusion à l'étude. Le traitement par VPRIV a été administré de manière identique au traitement par imiglucérase tant en termes de nombre d'unités, que de posologie. Le taux d'hémoglobine et la numération plaquettaire ont été évalués en fonction de leur évolution par rapport aux valeurs initiales, lesquelles correspondaient aux valeurs obtenues à la fin de leur traitement par imiglucérase.

Chez les patients passés d'un traitement par imiglucérase à un traitement par VPRIV, le taux d'hémoglobine et la numération plaquettaire se sont maintenus aux niveaux thérapeutiques tout au long des 12 mois de traitement.

Population pédiatrique

L'usage du produit chez cette population spécifique âgée de 4 à 17 ans est soutenu par des résultats issus d'études contrôlées chez des adultes et des enfants/adolescents [20 des 94 patients (21 %)]. Les profils d'efficacité et de sécurité étaient similaires entre les patients adultes et les patients pédiatriques. Les études permettaient l'inclusion de patients âgés de 2 ans et plus et les profils d'efficacité et de sécurité d'emploi du produit sont supposés similaires jusqu'à l'âge de 2 ans.

Toutefois, aucune donnée concernant des enfants âgés de moins de 4 ans n'est disponible à ce jour.

L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec VPRIV dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints de la maladie de Gaucher de type 2 et a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec VPRIV dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteints de la maladie de Gaucher de type 1, conformément à la décision du PIP.

Les taux sériques de vélaglucérase alfa ont augmenté rapidement pendant les 20 premières minutes de la perfusion de 60 minutes avant de se stabiliser. La C_max était généralement atteinte après 40 à 60 minutes de perfusion. Une fois la perfusion terminée, les taux sériques de vélaglucérase alfa chutaient rapidement selon un mode monophasique ou biphasique avec un t_1/2 moyen compris entre 5 et 12 minutes à des doses de 15, 30, 45 et 60 unités/kg.

 

La vélaglucérase alfa a présenté un profil pharmacocinétique quasi linéaire (c'est-à-dire d'ordre 1) et une C_max et une ASC augmentant presque proportionnellement à la dose, comprise entre 15 et 60 unités/kg. Le volume de distribution à l'état stable était d'environ 10 % de la masse corporelle. La clairance sérique élevée de la vélaglucérase alfa (moyenne comprise entre 6,7 et 7,6 ml/min/kg) est cohérente avec la capture rapide de la vélaglucérase alfa par les macrophages via les récepteurs au mannose.

 

L'amplitude des clairances de la vélaglucérase alfa chez les patients pédiatriques (N=7, âgés de 4 à 17 ans) était contenue dans l'amplitude de valeurs de clairance des patients adultes ( N=15, âgés de 19 à 62 ans). En outre, aucune différence d'ordre pharmacocinétique entre les hommes et les femmes atteints de la maladie de Gaucher de type 1 n'a été observée.

 

Aucun des sujets inclus dans les études pharmacocinétiques n'était positif pour les anticorps anti-vélaglucérase alfa les jours d'évaluation de la pharmacocinétique. En conséquence, il n'est pas possible d'évaluer l'effet de la réponse en anticorps sur le profil pharmacocinétique de la vélaglucérase alfa.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans

 

Solution pour perfusion reconstituée et diluée :

La stabilité physico-chimique du produit en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C, à l'abri de la lumière.

 

D'un point de vue microbiologique, ce médicament doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C.

 

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

 

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et/ou dilué, voir rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

VPRIV nécessite d'être reconstitué et dilué et est uniquement destiné à une perfusion intraveineuse. VPRIV est à usage unique et est administré en utilisant un filtre de 0,22 µm.

 

Respecter les conditions d'asepsie.

 

Préparer VPRIV de la façon suivante :

1.         Le nombre de flacons à reconstituer est déterminé en fonction du poids du patient et de la dose prescrite.

2.         Le nombre de flacons nécessaires est sorti du réfrigérateur. Chaque flacon de 400 unités est reconstitué avec 4,3 ml d'eau pour préparations injectables stérile.

3.         Une fois le produit reconstitué, mélanger doucement les flacons. Ne pas secouer. Chaque flacon doit contenir un volume extractible de 4,0 ml (100 unités/ml).

4.         Avant toute dilution ultérieure, inspecter visuellement la solution contenue dans les flacons. La solution doit être incolore et transparente ou légèrement opalescente. Ne pas utiliser si la solution est décolorée ou si des particules étrangères sont présentes.

5.         Le volume de médicament calculé est prélevé à partir du nombre de flacons requis et le volume total nécessaire est dilué dans 100 ml d'une solution de chlorure de sodium pour perfusion à 0,9 % (9 mg/ml) . Mélanger doucement. Ne pas secouer. La perfusion doit débuter dans les 24 heures suivant la reconstitution du produit.

 

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

400 unités de vélaglucérase alfa en flacon de 20 ml (verre de type I) muni d'un bouchon (caoutchouc butyle recouvert de résine fluorée) scellé par une bague et une capsule flip-off. Boite de 1 flacon.

 

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