Brineura 150 mg, solution pour perfusion, boîte de 2 flacons de 5 ml

À propos
Indications: pourquoi le prendre?
Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
Posologie et mode d'administration
Mises en garde et précautions d'emploi
Grossesse et allaitement
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets indésirables
Surdosage
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Propriétés pharmacologiques
Durée et précautions particulières de conservation

Brineura est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution injectable pour perfusion (2) à base de Cerliponase alpha (150 mg).
Mis en vente le 30/05/2017 par BIOMARIN INTERNATION LTD. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

À propos

Principes actifs

Cerliponase alpha

Excipients

Phosphate disodique
Phosphate monosodique
Sodium chlorure
Potassium chlorure (E508)
Magnésium chlorure
Calcium chlorure
Eau pour préparations injectables
Présence de :
Sodium
Substrats d'origine :
Protéines de hamster

Classification ATC

voies digestives et métabolisme
- autres médicaments des voies digestives et du métabolisme
  - autres médicaments des voies digestives et du métabolisme
    - enzymes
      - cerliponase alfa

Statut

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

Lipofuscinose céroïde neuronale de type 2

Indications thérapeutiques

Brineura est indiqué pour le traitement de la céroïde lipofuscinose neuronale de type 2 (CLN2), également appelée déficit en tripeptidyl peptidase-1 (TPP1).

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Réaction anaphylactique menaçant le pronostic vital, à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition, en cas d'échec de la ré-administration (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients atteints de CLN2 ayant des dérivations ventriculo-péritonéales.

Brineura ne doit pas être administré aussi longtemps qu'il existe des signes aigus de fuites du dispositif d'accès intracérébroventriculaire, de dysfonctionnement du dispositif ou d'infection liée au dispositif (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Posologie et mode d'administration

Brineura ne peut être administré que dans un établissement de santé par un professionnel de santé formé qui maitrise l'administration intracérébroventriculaire.

Posologie

La dose recommandée est de 300 mg de cerliponase alfa administrée une semaine sur deux par perfusion intracérébroventriculaire.

Chez les patients de moins de 2 ans des doses plus faibles sont recommandées, voir la rubrique population pédiatrique.

Le traitement préalable des patients par des antihistaminiques accompagnés ou non d'antipyrétiques est recommandé 30 à 60 minutes avant le début de la perfusion.

La poursuite du traitement au long cours doit être soumise à une évaluation clinique régulière pour estimer si les bénéfices l'emportent sur les éventuels risques chez chaque patient.

Ajustements posologiques

Il peut s'avérer nécessaire d'envisager des ajustements posologiques chez les patients qui ne tolèrent pas la perfusion. La dose peut être réduite de 50 % et/ou le débit de la perfusion ralenti.

Si la perfusion est interrompue en raison d'une réaction d'hypersensibilité, elle doit être reprise à un débit de perfusion correspondant à environ la moitié du débit de perfusion initial ayant entrainé la réaction d'hypersensibilité.

La perfusion doit être interrompue et/ou le débit de la perfusion réduit chez les patients qui, selon l'avis du médecin prescripteur, présentent une possible augmentation de la pression intracrânienne pendant la perfusion d'après des symptômes tels que maux de tête, nausées, vomissements ou altération de l'état mental. Ces précautions sont particulièrement importantes chez les patients de moins de 3 ans.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Brineura chez les enfants âgés de moins de 3 ans n'ont pas encore été établies. Il existe des données limitées chez les enfants âgés de 2 ans et il n'existe pas de données cliniques chez les enfants âgés de moins de 2 ans (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La posologie proposée chez les enfants âgés de moins de 2 ans a été estimée d'après la masse cérébrale.

Dans des études cliniques, le traitement par Brineura a été initié chez des enfants de 2 à 8 ans. Il existe des données limitées chez les patients âgés de plus de 8 ans. Le traitement doit être fondé sur les risques et les bénéfices évalués par le médecin pour chaque patient.

La posologie sélectionnée pour les patients est fonction de l'âge au moment du traitement et doit être ajustée en conséquence (voir Tableau 1). Chez les patients de moins de 3 ans, la dose recommandée est déterminée selon la posologie utilisée dans l'étude clinique 190-203 en cours, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

Tableau 1 : Dose et volume de Brineura

Tranche d'âge	Dose totale administrée une semaine sur deux (mg)	Volume de la solution de Brineura (ml)*
de la naissance à < 6 mois	100	3,3
6 mois à < 1 an	150	5
1 an à < 2 ans	200 (les 4 premières doses) 300 (les doses suivantes)	6,7 (les 4 premières doses) 10 (les doses suivantes)
2 ans et plus	300	10

Mode d'administration

Voie intracérébroventriculaire.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament

Il faut respecter des techniques aseptiques strictes pendant la préparation et l'administration.

Brineura et la solution de rinçage doivent être administrés par voie intracérébroventriculaire uniquement. Chaque flacon de Brineura et de solution de rinçage est destiné à un usage unique exclusivement.

Brineura est administré dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) par perfusion à l'aide d'un cathéter et d'un réservoir implantés par voie chirurgicale (dispositif d'accès intracérébroventriculaire). Le dispositif d'accès intracérébroventriculaire doit être implanté avant la première perfusion. Le dispositif d'accès intracérébroventriculaire implanté doit permettre l'accès aux ventricules cérébraux pour l'administration thérapeutique.

Après la perfusion de Brineura, la quantité de solution de rinçage calculée doit être utilisée pour rincer les éléments de la perfusion, dont le dispositif d'accès intracérébroventriculaire, de manière à ce que l'intégralité de Brineura soit administrée et afin de maintenir la perméabilité du dispositif d'accès intracérébroventriculaire (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination). Les flacons de Brineura et de solution de rinçage doivent être décongelés avant l'administration. Le débit de perfusion pour Brineura et la solution de rinçage est de 2,5 ml/heure. La durée totale de perfusion, incluant Brineura et la solution de rinçage nécessaire, est d'environ 2 à 4,5 heures, en fonction de la dose et du volume administrés.

Perfusion par voie intracérébroventriculaire de Brineura

Administrer Brineura avant la solution de rinçage.

Étiqueter la ligne de perfusion comme suit : « perfusion par voie intracérébroventriculaire uniquement ».
Fixer la seringue contenant Brineura au prolongateur, s'il est utilisé, sinon connecter la seringue au set de perfusion. Le set de perfusion peut être doté d'un filtre en ligne de 0,2 µm. Voir la Figure 1.
Amorcer les composants de la perfusion avec Brineura.
Inspecter le cuir chevelu pour déceler des signes de fuite ou de dysfonctionnement du dispositif d'accès intracérébroventriculaire et d'éventuelles infections (gonflement, érythème du cuir chevelu, extravasation des liquides ou dilatation du cuir chevelu autour ou au-dessus du dispositif d'accès intracérébroventriculaire). Ne pas administrer Brineura en cas de signes et de symptômes aigus de fuite du dispositif d'accès intracérébroventriculaire, de dysfonctionnement du dispositif ou d'infection liée au dispositif (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).
Préparer le cuir chevelu pour la perfusion par voie intracérébroventriculaire dans des conditions stériles selon les normes de soins de l'établissement.
Introduire le raccord aiguille dans le dispositif d'accès intracérébroventriculaire.
Connecter une autre seringue stérile vide (ne doit pas dépasser 3 ml) au raccord aiguille. Aspirer de 0,5 ml à 1 ml de LCR pour vérifier la perméabilité du dispositif d'accès intracérébroventriculaire.
-

Ne pas réintroduire le LCR dans le dispositif d'accès intracérébroventriculaire. Des
échantillons de LCR doivent être régulièrement consacrés à la surveillance des infections (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Fixer le set de perfusion au raccord aiguille.
-

Sécuriser les composants selon les normes de soins de l'établissement.
Placer la seringue contenant Brineura dans le pousse-seringue et programmer la pompe pour délivrer un débit de perfusion de 25 ml par heure.
-

Programmer l'alarme de la pompe afin qu'elle se déclenche en fonction des réglages les plus sensibles des limites de pression, débit et volume. Consulter le mode d'emploi du fabricant du pousse-seringue pour plus de précisions.
-

Ne pas administrer en bolus ou manuellement.
Commencer la perfusion de Brineura à un débit de 2,5 ml par heure.
Inspecter régulièrement le système de perfusion pendant la perfusion pour déceler des signes de fuite ou de dysfonctionnement du dispositif.
Vérifier que la seringue « Brineura » dans le pousse-seringue est vide après la fin de la perfusion. Détacher et retirer la seringue.

Perfusion par voie intracérébroventriculaire de la solution de rinçage

Administrer la solution de rinçage fournie après la fin de la perfusion de Brineura.

Fixer la seringue contenant le volume de la solution de rinçage calculé aux composants de la perfusion (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
Placer la seringue contenant la solution de rinçage dans le pousse-seringue et programmer la pompe pour délivrer un débit de perfusion de 2,5 ml par heure.
-

Programmer l'alarme de la pompe afin qu'elle se déclenche en fonction des réglages les plus sensibles des limites de pression, débit et volume. Consulter le mode d'emploi du fabricant du pousse-seringue pour plus de précisions.
-

Ne pas administrer en bolus ou manuellement.
Commencer la perfusion de la solution de rinçage à un débit de 2,5 ml par heure.
Inspecter régulièrement les composants de la perfusion pendant la perfusion pour déceler des signes de fuite ou de dysfonctionnement du dispositif.
Vérifier que la seringue « solution de rinçage » dans le pousse-seringue est vide après la fin de la perfusion. Détacher et retirer la seringue vide de la pompe et la débrancher de la ligne de perfusion.
Retirer le raccord aiguille. Appliquer une légère pression et un bandage sur le point de perfusion selon les normes de soins de l'établissement.
Éliminer les composants de la perfusion, les aiguilles, les solutions inutilisées et autres déchets conformément à la réglementation en vigueur.

Voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination pour les instructions de préparation de Brineura et de la solution de rinçage avant l'administration.

Solution claire à légèrement opalescente et incolore à jaune pâle, qui peut parfois contenir de fines fibres translucides ou des particules opaques.

Mises en garde et précautions d'emploi

Complications liées au dispositif

Brineura doit être administré en utilisant une technique aseptique afin de réduire le risque d'infection. Lors des études cliniques, des cas d'infections liées au dispositif d'accès intracérébroventriculaire ont été observés. Dans ces cas, des antibiotiques ont été administrés, le dispositif d'accès intracérébroventriculaire a été remplacé et le traitement par Brineura a été poursuivi.

Avant chaque perfusion, les professionnels de santé doivent examiner le cuir chevelu pour vérifier l'intégrité de la peau et s'assurer que le dispositif d'accès intracérébroventriculaire n'est pas compromis. Un examen du site de perfusion et une vérification de la perméabilité doivent être réalisés afin de détecter des fuites et/ou un dysfonctionnement du dispositif d'accès intracérébroventriculaire avant le début de la perfusion de Brineura (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications). Il peut s'avérer nécessaire de consulter un neurochirurgien pour confirmer l'intégrité du dispositif. Le traitement par Brineura doit être interrompu en cas de dysfonctionnement du dispositif et il peut s'avérer nécessaire de remplacer le dispositif d'accès avant de réaliser les perfusions suivantes.

En cas de complications liées au dispositif d'accès intracérébroventriculaire, consulter le mode d'emploi du fabricant pour de plus amples instructions.

La prudence est requise chez les patients à risque de complications liées à l'administration du médicament par voie intracérébroventriculaire, notamment les patients ayant une hydrocéphalie non communicante.

Surveillance clinique et biologique

Les signes vitaux doivent être surveillés avant le début la perfusion, de manière régulière pendant et après la perfusion dans un établissement de santé. À la fin de la perfusion, l'état du patient doit être évalué sur le plan clinique et une surveillance peut s'avérer nécessaire pendant des périodes plus longues selon le tableau clinique, en particulier chez les patients de moins de 3 ans.

Une surveillance de l'électrocardiogramme (ECG) doit être réalisée pendant la perfusion chez les patients ayant des antécédents de bradycardie, de trouble de la conduction ou atteints d'une cardiopathie structurelle, car certains patients atteints de CLN2 peuvent développer des troubles de la conduction ou des pathologies cardiaques. Chez les patients ayant une fonction cardiaque normale, des évaluations régulières par un ECG à 12 dérivations doivent être réalisées tous les 6 mois.

Des échantillons de LCR doivent être régulièrement envoyés pour analyse en vue de détecter des infections subcliniques liées au dispositif (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Population pédiatrique

Aucun patient présentant une progression de la maladie à un stade avancé à l'initiation du traitement n'était inclus dans les essais cliniques et il n'existe pas de données cliniques chez les enfants < 2 ans. L'intégrité de la barrière hémato-encéphalique peut être réduite chez les patients atteints de CLN2 à un stade avancé et chez les nouveau-nés. Les effets de l'éventuelle augmentation de l'exposition périphérique au médicament sont inconnus.

Anaphylaxie

Aucun cas d'anaphylaxie n'a pas été rapporté lors de l'utilisation de Brineura pendant les essais cliniques ; cependant, le risque d'anaphylaxie ne peut être exclu. Les professionnels de santé doivent connaître les symptômes possibles d'anaphylaxie tels que : urticaire généralisé, prurit ou bouffées vasomotrices, gonflement des lèvres, de la langue et/ou de la luette, dyspnée, bronchospasme, stridor, hypoxémie, hypotonie, syncope ou incontinence. Par mesure de précaution, un soutien médical adapté

doit être à disposition lors de l'administration de Brineura. En cas d'anaphylaxie, la prudence est recommandée lors de la ré-administration.

Teneur en sodium

Ce médicament contient 44 mg de sodium par flacon de Brineura et de solution de rinçage. A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Brineura chez la femme enceinte. Aucune étude sur la toxicité de Brineura sur la reproduction n'a été effectuée chez l'animal. On ne sait pas si Brineura peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré chez la femme enceinte ou s'il peut avoir un effet sur la capacité de reproduction. Brineura ne doit être administré pendant la grossesse qu'en cas de nécessité établie.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur la présence de la cerliponase alfa dans le lait maternel, ni sur les effets de la cerliponase alfa sur l'enfant allaité ou les effets de la cerliponase alfa sur la sécrétion de lait.

L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Brineura. Fertilité

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée sur la cerliponase alfa chez l'animal ou l'homme.

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. La cerliponase alfa est une protéine humaine recombinante et son exposition systémique est limitée en raison de l'administration par voie intracérébroventriculaire. Par conséquent, la survenue d'interactions entre la cerliponase alfa et les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 est peu probable.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été évalués chez 24 patients atteints de CLN2 ayant reçu au moins une dose de Brineura dans le cadre d'études cliniques sur une période allant jusqu'à 141 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents (> 20 %) observés pendant les essais cliniques sur Brineura comprennent : fièvre, protéinorachie faible, anomalies de l'ECG, vomissements, infections des voies respiratoires supérieures et hypersensibilité. Aucun patient n'a arrêté son traitement en raison d'événements indésirables.

Liste classée des effets indésirables

Les effets indésirables observés sont listés ci-dessous, par classe de systèmes d'organes et par fréquence, selon la convention MedDRA relative aux fréquences qui est définie comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000,<1/1 000), très rare (<1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables avec Brineura

MedDRA Classe de systèmes d'organes	MedDRA Terme préférentiel	Fréquence
Infections et infestations	Infection des voies respiratoires supérieures Conjonctivite Infection liée au dispositif a	Très fréquent Fréquent Fréquent
Affections du système immunitaire	Hypersensibilité	Très fréquent
Affections psychiatriques	Irritabilité	Très fréquent
Affections cardiaques	Bradycardie	Fréquent
Affections du système nerveux	Manifestations convulsives b Céphalées Pléiocytose dans le LCR Syndrome de la tête tombante	Très fréquent Très fréquent Très fréquent Fréquent
Affections gastro-intestinales	Vomissements Douleurs abdominales Cloques sur la muqueuse buccale Cloques sur la langue Affections gastro-intestinales	Très fréquent Fréquent Fréquent Fréquent Fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Rash Urticaire	Fréquent Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Pyrexie c Sensation de nervosité Douleur	Très fréquent Fréquent Fréquent
Investigations	Protéinorachie augmentée Anomalies de l'ECG Protéinorachie diminuée	Très fréquent Très fréquent Très fréquent
Problème lié au produit	Problème lié au dispositif : Fuite du dispositif Occlusion du dispositif d Déplacement du dispositif e Problème lié à l'aiguille f	Fréquent Fréquent Fréquence indéterminée Très fréquent

a Propionibacterium acnes, staphylococcus epidermis.

b Crise convulsive atonique, convulsion clonique, chutes brusques par dérobement des jambes, épilepsie, crise tonico- clonique généralisée, épilepsie myoclonique, crise convulsive partielle, petit mal épileptique, convulsion, crises épileptiques en cluster et état de mal épileptique.

c La pyrexie comprend les termes préférentiels combinés « Fièvre » et « Température augmentée ».

d Obstruction de l'écoulement du cathéter

e Le déplacement du dispositif n'est pas survenu dans les essais cliniques.

f Délogement de l'aiguille de perfusion

Description d'effets indésirables particuliers

Convulsions

Les convulsions sont une manifestation courante de la CLN2 et sont attendues au sein de cette population. Au total, 23 (96 %) des patients ayant reçu la cerliponase alfa ont présenté un évènement relevant du groupement de termes « convulsions » selon la requête standardisée MedDRA. Les manifestations convulsives les plus fréquemment rapportés incluaient les convulsions, l'épilepsie et la crise tonico-clonique généralisée. Le total des manifestations convulsives ayant une relation temporelle avec l'administration de la cerliponase alfa était de 17 % et celles-ci étaient légères à modérées, de grade 1 à 2 en sévérité. Au total, 6 % de l'ensemble des manifestations convulsives ont été considérés comme étant liés à la cerliponase alfa et variaient de léger à sévère, de grade 1 à 4 selon les critères CTCAE. Les convulsions se sont résolues avec un traitement anticonvulsivant standard, et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement par Brineura.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez 14 des 24 patients (58 %) traités par Brineura. Des réactions d'hypersensibilité sévères (de grade 3 selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events]) sont survenues chez trois patients et aucun patient n'a arrêté le traitement. Les manifestations les plus fréquentes incluaient : pyrexie accompagnée de vomissements, d'une pléiocytose ou d'une irritabilité, qui n'étaient pas compatibles avec une hypersensibilité classique à médiation immunitaire. Ces effets indésirables ont été observés pendant ou dans les 24 heures suivant la fin de la perfusion de Brineura et n'ont pas interféré avec le traitement. Les symptômes ont disparu avec le temps ou avec l'administration d'antipyrétiques, d'antihistaminiques et/ou de glucocorticoïdes.

Immunogénicité

Des anticorps anti-médicament (AAM) ont été détectés dans le sérum et le LCR chez 79 % et 21 %, respectivement, des patients traités par la cerliponase alfa pendant une période allant jusqu'à

107 semaines. Des anticorps neutralisants (NAb) spécifiques du médicament, capables d'inhiber la capture cellulaire médiée par le récepteur de la cerliponase alfa, n'ont pas été détectés dans le LCR. Aucune association n'a été établie entre les titres d'AAM dans le sérum ou le LCR et l'incidence ou la sévérité de l'hypersensibilité. Les patients ayant présenté des évènements indésirables d'hypersensibilité modérée ont été testés pour la présence d'IgE spécifiques du médicament et les résultats étaient négatifs. Aucune corrélation n'a été établie entre des titres d'AAM élevés et une baisse des paramètres permettant de mesurer l'efficacité. Aucun effet apparent des AAM présents dans le sérum ou le LCR sur les paramètres pharmacocinétiques dans le plasma ou le LCR, respectivement, n'ont été mis en évidence.

Population pédiatrique

Une étude clinique permettant d'obtenir des données chez deux patients âgés de 2 ans traités par Brineura à la dose de 300 mg une semaine sur deux est en cours (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les deux patients ont reçu 8 perfusions et le profil de sécurité global de Brineura chez ces jeunes patients semble correspondre au profil de sécurité observé chez les enfants plus âgés. Actuellement, il n'existe pas d'expérience clinique concernant Brineura chez les patients âgés de moins de 2 ans.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude des effets de Brineura sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : autres produits liés au tractus digestif et au métabolisme, enzymes, code ATC : {A16AB17}.

Mécanisme d’action

La cerliponase alfa est une forme recombinante de la tripeptidyl peptidase-1 humaine (rhTPP1). La cerliponase alfa est une proenzyme protéolytique inactive (zymogène) qui est activée dans le lysosome. La cerliponase alfa est capturée par les cellules cibles puis transloquée vers les lysosomes par le biais du récepteur au mannose-6-phosphate indépendant des cations (CI-MPR, également appelé récepteur M6P/IGF2). Le profil de glycosylation de la cerliponase alfa entraîne une capture cellulaire constante et le ciblage lysosomal pour l’activation.

L’enzyme protéolytique activée (rhTPP1) clive les tripeptides à partir de l’extrémité N terminale de la protéine cible sans spécificité de substrat connue. Des taux insuffisants de TPP1 provoquent la CLN2, ce qui entraîne une neurodégénérescence, la perte de la fonction neurologique et le décès durant l’enfance.

Efficacité et sécurité cliniques

La sécurité et l’efficacité de Brineura ont été évaluées dans une étude clinique ouverte et en escalade de dose (190-201) et une étude d’extension à long terme en cours (190-202) chez des patients atteints de CLN2 par rapport à des patients non traités atteints de CLN2 issus d’une base de données sur l’histoire naturelle (groupe témoin de l’histoire naturelle). Ces études utilisent les domaines de motricité et de langage mesurés à partir d’une échelle d’évaluation clinique spécifique à la maladie (voir le Tableau 3) pour évaluer la progression de la maladie. Chaque domaine comprend des scores de 3 (capacité presque intacte) à 0 (altération profonde), pour un score maximal possible de 6, avec une perte de points selon des événements marquants de perte des fonctions de marche et de langage atteintes auparavant.

Tableau 3 : Échelle d’évaluation clinique de la CLN2

Domaine	Score	Classification
Motricité	3	Démarche normale. Pas d’ataxie importante, pas de chute pathologique.
	2	Démarche indépendante, définie comme la capacité de marcher 10 pas sans appui. A une instabilité évidente et peut parfois chuter.
	1	A besoin d’une aide pour marcher ou peut uniquement ramper.
	0	Ne peut plus marcher ou ramper.
Langage	3	Langage apparemment normal. Intelligible et adapté à l’âge. Aucun déclin observé.
	2	Le langage est devenu manifestement anormal : certains mots sont intelligibles, peut faire des phrases courtes pour communiquer des concepts, des demandes ou des besoins. Ce score indique un déclin par rapport aux capacités antérieures (par rapport à la capacité maximale individuelle atteinte par l’enfant).
	1	Difficilement compréhensible. Quelques mots sont intelligibles.
	0	Pas de mots intelligibles ou vocalisations.

Un total de 24 patients, âgés de 3 à 8 ans, ont été traités par Brineura à la dose de 300 mg une semaine sur deux. Dans l’étude 190-201, 23 patients ont été traités pendant 48 semaines (1 patient s’est retiré de l’étude après la semaine 1 en raison de son incapacité à poursuivre les procédures de l’étude). Le score moyen initial de la CLN2 était de 3,5 (écart-type [ET] 1,20) avec des valeurs extrêmes de 1 à 6 ;aucun patient ayant une progression de la maladie à un stade avancé n’a été étudié (critère d’inclusion : progression légère à modérée de la CLN2). L’ensemble des 23 patients ont terminé l’étude 190-201 et ont poursuivi l’étude d’extension 190-202 en cours dans laquelle ils ont été traités par Brineura une semaine sur deux à la dose de 300 mg pendant une durée maximale de 124 semaines.

Les résultats des études 190-201 et 190-202 ont été comparés avec ceux d’un groupe témoin de l’histoire naturelle qui incluait patients ayant satisfait aux critères d’inclusion des études 190-201 et 190-202. Les résultats obtenus au sein de ce groupe témoin de l’histoire naturelle indiquent que la CLN2 est une maladie neurodégénérative progressant rapidement qui présente un déclin prévisible des fonctions motrices et du langage avec un taux moyen estimé de perte de 2 points du score de la CLN2 par 48 semaines.

Les effets du traitement chez les patients recevant Brineura ont été évalués à l’aide de l’échelle d’évaluation clinique de la CLN2 et les résultats ont été comparés aux 2 points de perte prévue après 48 semaines dans le groupe témoin de l’histoire naturelle. Dans l’étude 190-201, 20 patients sur les 23 (87 %) recevant Brineura pendant 48 semaines n’ont pas obtenu la perte irréversible de 2 points au sein de la population de patients non traités (p = 0,0002, test binomial supposant p0 = 0,50). Un total de 15 patients sur 23 (65 %) n’ont pas globalement perdu de points au score de la CLN2, indépendamment du score initial, et 2 de ces 15 patients ont augmenté leur score d’un point pendant la période de traitement. Cinq patients ont perdu un seul point et 3 patients ont perdu 2 points.

Dans l’étude 190-201, le taux moyen de déclin chez les patients traités par Brineura une semaine sur deux à 300 mg était de 0,40 points après 48 semaines. Les résultats de l’étude sont statistiquement significatifs (p < 0,0001) par comparaison au taux prévu de déclin selon l’évolution naturelle (voir le Tableau 4). Les effets du traitement observés ont été considérés pertinents sur le plan clinique à la lumière de l’histoire naturelle de la CLN2 non traitée.

Tableau 4 : Échelle d’évaluation clinique de la CLN2 combinant motricité et langage de 0 à 6 points : Taux de déclin en 48 semaines (population en intention de traiter (IdT)

Taux de déclin (points/48 semaines)a	Globalement (n = 23)	Valeur pb
Moyenne (ET)	0,40 (0,809)c	< 0,0001
Médiane	0,00
Min, Max	-0,88; 2,02
Limites de l’IC à 95 %	0,05 - 0,75

a Taux de déclin chez le patient après 48 semaines : (score initial de la CLN2 - dernier score de la CLN2)/(temps écoulé en unités de 48 semaines)

b La valeur p est basée sur un test t à 1 échantillon comparant le taux de déclin à la valeur de 2.

c Une estimation positive indique un déclin clinique ; une estimation négative indique une amélioration clinique.

Dans l’étude 190-202 (en date du 03 juin 2016) en cours, le taux de déclin chez les patients traités par Brineura par rapport au groupe témoin de l’histoire naturelle (N = 42 patients) continue d’indiquer la durabilité des effets du traitement.

Les scores de vision et de crises de convulsions restent stables lorsqu’ils sont associés au score de la CLN2 (domaines de motricité et du language). Les mesures de volumétrie par IRM montrent une atténuation du taux de perte.

Population pédiatrique

Il est important d’initier le traitement le plus tôt possible chez les enfants, même si les patients de moins de 3 ans n’ont pas été inclus dans l’étude pivot.

L’étude 190-203 est une étude clinique ouverte en cours visant à évaluer la sécurité et l'efficacité chez les patients de la naissance à l’âge de 18 ans. La posologie a été déterminée en fonction de l’analyse des différences dans les valeurs de masses cérébrales chez les enfants de moins de 3 ans. Les résultats de sécurité obtenus jusqu’à présent chez les patients plus jeunes semblent concorder avec le profil de sécurité observés chez les enfants plus âgés. Il n’existe pas à ce jour d’expérience clinique de Brineura chez les enfants de moins de 2 ans (voir rubrique 4.8).

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Brineura dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la CLN2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie, il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes concernant ce médicament.

L’Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

La pharmacocinétique de la cerliponase alfa a été évaluée chez des patients atteints de CLN2 ayant reçu des perfusions par voie intracérébroventriculaire à la dose de 300 mg pendant environ 4,5 heures une semaine sur deux.

Tous les paramètres pharmacocinétiques étaient semblables après la perfusion initiale réalisée le Jour 1 et les perfusions suivantes à la Semaine 5 et à la Semaine 13, ce qui indique qu'il n'y a eu aucune accumulation apparente ou fonction du temps pour la cerliponase alfa dans le LCR ou le plasma dans le cas d'une administration à la dose de 300 mg une semaine sur deux. Les paramètres

pharmacocinétiques dans le LCR ont été évalués chez 17 patients et sont récapitulés dans le Tableau 5 ci-dessous. La pharmacocinétique plasmatique de la cerliponase alfa a été évaluée chez 13 patients, et un Tmax médian de 12,0 heures (depuis le début de la perfusion), un Cmax moyen de 1,39 µg/ml et une ASC0-t moyenne de 24,1 µg-heure/ml ont été caractérisés. Aucun effet apparent des AAM présents dans le sérum ou le LCR sur les paramètres pharmacocinétiques dans le plasma ou le LCR, respectivement, n'a été mis en évidence.

Tableau 5 : Propriétés pharmacocinétiques après la première perfusion

intracérébroventriculaire (d'une durée d'environ 4 heures) de 300 mg de cerliponase alfa dans le LCR

Paramètre	LCR (N = 17) Moyenne (ET)
Tmax*, hr	4,50 [4,25, 5,75]
Cmax, µg/ml	1 490 (942)
ASC0-t, µg-hr/ml	9 510 (4 130)
Vz, ml	435 (412)
CL, ml/hr	38,7 (19,8)
t1/2, hr	7,35 (2,90)

*Tmax est exprimé comme le temps depuis le début de la perfusion de ~4 heures et présenté comme la médiane [min, max], et correspond au premier point d'échantillonnage réalisé après la perfusion.

Distribution

Le volume de distribution de la cerliponase alfa estimé après perfusion intracérébroventriculaire de 300 mg (Vz = 435 ml) dépasse le volume classique du LCR (100 ml), ce qui suggère une distribution dans les tissus en dehors du LCR. Les rapports élevés LCR/plasma des Cmax et des ASC0-t (environ1 000 et 400, respectivement) suggèrent que la majorité de la cerliponase alfa administrée reste localisée dans le SNC. L'administration intracérébroventriculaire de cerliponase alfa ne devrait pas entraîner des concentrations thérapeutiques dans les yeux en raison de l'accès limité entre le LCR et les cellules atteintes de la rétine et de la présence de la barrière hémato-rétinienne.

Élimination

La cerliponase alfa est une protéine et elle devrait être dégradée par l'hydrolyse des peptides du métabolisme. Par conséquent, l'altération de la fonction hépatique ne devrait pas avoir un effet sur la pharmacocinétique de la cerliponase alfa.

Excrétion

On estime que l'élimination rénale de la cerliponase alfa est une voie mineure de clairance.

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans

Brineura et la solution de rinçage décongelées doivent être utilisées immédiatement. Le produit doit être retiré uniquement à partir de flacons non ouverts immédiatement avant utilisation. En cas d'utilisation non immédiate, les flacons de Brineura ou de solution de rinçage non ouverts doivent être conservés à une température comprise entre 2 et 8°C et utilisés dans les 24 heures.

Au cours de l'utilisation, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 12 heures à température ambiante (entre 19°C et 25°C). D'un point de vue microbiologique, les flacons ouverts ou le médicament contenu dans la seringue doivent être utilisés immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au congélateur en position verticale (entre -25°C et -15°C). Transporter et distribuer sous forme congelée (-85°C à -15°C).

À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Brineura doit être administré avec des composants de perfusion démontrés chimiquement et physiquement compatibles avec l'administration de Brineura et de la solution de rinçage. Les dispositifs d'accès intracérébroventriculaire marqués CE et les composants jetables marqués CE listés ci-dessous ou équivalents doivent être utilisés pour l'administration de Brineura.

Les dispositifs d'accès intracérébroventriculaire démontrés compatibles avec Brineura et la solution de rinçage, et utilisés dans le cadre des études cliniques de Brineura comprennent Codman HOLTER RICKHAM et HOLTER SALMON-RICKHAM Réservoirs, Codman® Cathéter ventriculaire et Medtronic CSF-Réservoir ventriculaire (avec cathéter).

Brineura est compatible avec les composants jetables de perfusion en PVC, PVC (non-DEHP) polyéthylène, polyéthersulfone (PES), polypropylène (PP) et PTFE. Les composants jetables de perfusion marqués CE suivants ont été utilisés dans le cadre des essais cliniques de Brineura :

Seringue : Braun et BD Luer-Lok
- Set de prolongateur : Fresenius Injectomat line, Alaris CC Set de prolongateur, Vygon Lectro- Cath tubulure prolongateur
Set de prolongateur muni d'un filtre de 0,2 micron : Impromediform GmbH
Raccord aiguille : Aiguille Deltec GRIPPER
Préparation pour l'administration de Brineura et de la solution de rinçage

Les composants suivants (non fournis) sont nécessaires à l'administration correcte de Brineura et de la solution de rinçage (voir la Figure 1 à la rubrique Posologie et mode d'administration). Tous les composants de la perfusion doivent être stériles. Brineura et la solution de rinçage sont fournis et conservés congelés (voir rubrique Précautions particulières de conservation).
Un pousse seringue programmable pouvant délivrer les volumes requis, avec une précision correcte du débit et des alarmes en cas d'administration incorrecte ou d'occlusion. La pompe doit être programmable pour délivrer le médicament à un débit constant de 2,5 ml/hr.
Deux seringues à usage unique compatibles avec le matériel de pompe. Le volume recommandé de la seringue est de 10 à 20 ml.
Deux aiguilles hypodermiques à usage unique pour seringue (21 G, 25,4 mm).
Un set de perfusion à usage unique. Un prolongateur peut être ajouté, si nécessaire. Une longueur de 150 à 206 cm (ne pas dépasser 400 cm) et un diamètre interne de 0,1 cm sont recommandés.
Un filtre en ligne de 0,2 µm est requis. Le filtre en ligne peut être intégré au set de perfusion. Le filtre en ligne doit être positionné aussi près que possible du raccord aiguille.
Un raccord aiguille non biseauté avec un calibre de 22 ou moins et une longueur suggérée de 16 mm. Consulter les recommandations du fabricant du dispositif d'accès intracérébroventriculaire pour le raccord aiguille.
Une seringue vide stérile à usage unique (pour le recueil du LCR en vue de vérifier la perméabilité).

Décongeler Brineura et la solution de rinçage

Décongeler les flacons de Brineura et de la solution de rinçage à température ambiante pendant environ 60 minutes. Ne pas décongeler ou réchauffer les flacons d'une autre manière. Ne pas agiter les flacons. Une condensation se produira pendant la décongélation. Il est recommandé de décongeler les flacons hors de la boîte.

Brineura et la solution de rinçage doivent être complètement décongelés et utilisés immédiatement (voir rubrique Durée de conservation).

Ne pas recongeler les flacons ou congeler les seringues contenant Brineura ou la solution de rinçage.

Examiner les flacons de Brineura et de la solution de rinçage décongelés

Examiner les flacons pour vérifier qu'ils sont complètement décongelés. Brineura et la solution de rinçage doivent être clairs à légèrement opalescents et incolores à jaune pâle. Les flacons de Brineura peuvent parfois contenir de fines fibres translucides ou des particules opaques. Ces particules qui apparaissent naturellement sont la cerliponase alfa. Ces particules sont éliminées par le filtre en ligne de 0,2 µm sans que cela ait un effet détectable sur la pureté ou l'effet de Brineura.

La solution de rinçage peut contenir des particules qui se dissolvent lorsque le flacon est complètement décongelé.

Ne pas utiliser si les solutions sont décolorées ou présentent d'autres particules étrangères. Prélever Brineura

Apposer une étiquette avec la mention « Brineura » sur une seringue stérile inutilisée puis fixer une aiguille à la seringue. Retirer les capuchons amovibles verts des flacons de Brineura. À l'aide d'une technique aseptique, prélever le volume de la solution de Brineura pour la dose requise (voir le Tableau 1 à la rubrique Posologie et mode d'administration) dans la seringue stérile étiquetée « Brineura ». Ne pas diluer Brineura. Ne pas mélanger Brineura avec d'autres médicaments. L'aiguille et les flacons vides doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.

Prélever la solution de rinçage

Déterminer le volume de solution de rinçage nécessaire pour assurer l'administration de l'intégralité de la dose de Brineura dans les ventricules cérébraux. Calculer le volume de rinçage en additionnant le volume d'amorçage de tous les composants de la perfusion, y compris le dispositif d'accès intracérébroventriculaire.

Apposer une étiquette avec la mention « solution de rinçage » sur une seringue stérile inutilisée puis fixer une aiguille à la seringue. Retirer le capuchon amovible jaune du flacon de solution de rinçage. À l'aide d'une technique aseptique, prélever la quantité nécessaire de la solution de rinçage du flacon dans une nouvelle seringue stérile étiquetée « solution de rinçage ». L'aiguille et le flacon contenant la solution restante doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (en caoutchouc butyle), d'un capuchon amovible (polypropylène) et d'une capsule scellée (aluminium). Brineura est muni d'un capuchon vert amovible et la solution de rinçage d'un capuchon jaune amovible.

Présentation de trois flacons : deux flacons de 10 ml, contenant chacun 150 mg de cerliponase alfa dans 5 ml de solution ; et un flacon de 10 ml contenant 5 ml de solution de rinçage.