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Kuvan 100 mg, comprimé pour solution buvable, carton de 1 flacon de 120

Kuvan est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de comprimé pour solution buvable (120) à base de Saproptérine (100 mg).
Mis en vente le 02/12/2008 par BIOMARIN EUROPE LIMITED. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

    Principes actifs

  • Dichlorhydrate de saproptérine

    Excipients

  • Mannitol (E421)
  • Calcium phosphate
  • Crospovidone (E1202)
  • Ascorbique acide (E300)
  • Sodium stéaryle fumarate
  • Riboflavine (E101)

    Classification ATC

    • voies digestives et métabolisme

      • autres médicaments des voies digestives et du métabolisme

        • autres médicaments des voies digestives et du métabolisme

          • divers médicaments des voies digestives et du métabolisme

            • saproptérine

    Statut

    Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 02/12/2008.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation
  • Phénylcétonurie
  • Déficit en tétrahydrobioptérine

Indications thérapeutiques

Kuvan est indiqué pour le traitement de l'hyperphénylalaninémie (HPA) chez les adultes et chez les enfants de tous âges atteints de phénylcétonurie (PCU), qui ont été identifiés comme répondeurs à ce type de traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Kuvan est également indiqué pour le traitement de l'hyperphénylalaninémie (HPA) chez les adultes et chez les enfants quelque soit leur âge atteints du déficit en tétrahydrobioptérine (BH4), qui ont été identifiés comme répondeurs à ce type de traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Kuvan doit être initié et surveillé par un médecin ayant l'expérience du traitement de la PCU et du déficit en BH4.

Une gestion active des apports alimentaires en phénylalanine et en protéines totales pendant le traitement par Kuvan est nécessaire pour garantir un contrôle adéquat des taux sanguins de phénylalanine et un bon équilibre nutritionnel.

L'HPA due à une PCU ou à un déficit en BH4 étant une maladie chronique, une fois la réponse au traitement démontrée, Kuvan est prévu pour une utilisation à long terme. Cependant, les données concernant l'utilisation à long terme de Kuvan sont limitées.

Posologie

Kuvan est disponible en comprimés de 100 mg. La dose quotidienne calculée à partir du poids corporel doit être arrondie au multiple de 100 le plus proche. Par exemple, une dose calculée de 401 à 450 mg doit être arrondie à 400 mg, ce qui correspond à 4 comprimés. Une dose calculée de 451 à 499 mg doit être arrondie à 500 mg, ce qui correspond à 5 comprimés.

 

PCU

La dose initiale de Kuvan chez l'adulte et l'enfant atteints de PCU est de 10 mg/kg de poids corporel, une fois par jour. La dose est ajustée, habituellement entre 5 et 20 mg/kg/jour, pour atteindre et maintenir les taux sanguins requis de phénylalanine tels que définis par le médecin.

 

Déficit en BH4

La dose initiale de Kuvan chez l'adulte et l'enfant atteints de déficit en BH4 est de 2 à 5 mg/kg de poids corporel, une fois par jour. Les doses peuvent être ajustées jusqu'à 20 mg/kg/jour. Il peut être nécessaire de diviser la dose quotidienne totale en 2 ou 3 prises, réparties sur la journée, afin d'optimiser l'effet thérapeutique.

 

Population pédiatrique

La posologie est la même chez les adultes et les enfants.

 

Patients âgés

La sécurité et l'efficacité de Kuvan chez les patients âgés de plus de 65 ans n'ont pas été établies.

Il convient d'être prudent en cas de prescription chez le sujet âgé.

 

Patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique

La sécurité et l'efficacité de Kuvan chez l'insuffisant rénal ou hépatique n'ont pas été établies.

Il convient d'être prudent lors de la prescription chez ces patients.

Détermination de la réponse

Il est essentiel d'initier le traitement par Kuvan aussitôt que possible afin d'éviter l'apparition de manifestations cliniques irréversibles, de troubles neurologiques chez l'enfant, ainsi que de déficits cognitifs et de troubles psychiatriques chez l'adulte, consécutifs à l'élévation prolongée des taux sanguins de phénylalanine.

La réponse au traitement est déterminée par la diminution du taux sanguin de phénylalanine après traitement par Kuvan. Les taux sanguins de phénylalanine doivent être contrôlés avant le début du traitement et après 1 semaine de traitement par Kuvan à la dose initiale recommandée. Si une réduction insatisfaisante des taux sanguins de phénylalanine est observée, la dose de Kuvan peut alors être augmentée hebdomadairement jusqu'à un maximum de 20 mg/kg/jour en poursuivant la surveillance hebdomadaire des taux sanguins de phénylalanine sur une période d'un mois. Les apports alimentaires en phénylalanine doivent être maintenus à un niveau constant pendant cette période.

Une réponse satisfaisante est définie par une réduction ≥ 30 % des taux sanguins de phénylalanine ou l'atteinte des objectifs thérapeutiques concernant les taux sanguins de phénylalanine définis pour chaque patient par le médecin. Les patients qui ne parviennent pas à atteindre ce niveau de réponse au cours de la période test d'un mois doivent être considérés comme non-répondeurs et ne doivent pas recevoir de traitement par Kuvan.

Lorsque la réponse à Kuvan a été établie, la posologie peut être ajustée dans la fourchette de 5 à 20 mg/kg/jour selon la réponse au traitement.

Il est recommandé de mesurer les taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine une à deux semaine(s) après chaque ajustement posologique et de les surveiller ensuite fréquemment sous le contrôle du médecin.

Les patients traités par Kuvan doivent poursuivre un régime pauvre en phénylalanine et doivent subir des examens cliniques réguliers (tels qu'une surveillance des taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine, de l'apport alimentaire et du développement psychomoteur).

Ajustements de posologie

Le traitement par Kuvan peut diminuer les taux sanguins de phénylalanine en-deçà du niveau thérapeutique souhaité. Afin d'atteindre et de maintenir des taux sanguins de phénylalanine dans la fourchette thérapeutique souhaitée, un ajustement de la dose de saproptérine ou une modification des apports alimentaires en phénylalanine peut être nécessaire.

Les taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine doivent être mesurés, particulièrement chez les enfants, une à deux semaines après chaque ajustement posologique et surveillés fréquemment ensuite, sous le contrôle du médecin.

En cas de mauvais contrôle des taux sanguins de phénylalanine pendant le traitement par Kuvan, l'observance du patient au traitement prescrit et au régime alimentaire doit être vérifiée avant d'envisager un ajustement de la dose de Kuvan.

L'arrêt du traitement par Kuvan ne doit s'effectuer que sous la surveillance d'un médecin. Une surveillance plus fréquente peut être nécessaire car les taux sanguins de phénylalanine peuvent augmenter. Une modification du régime alimentaire peut être nécessaire pour maintenir les taux sanguins de phénylalanine dans la fourchette thérapeutique souhaitée.

Mode d'administration

Les comprimés doivent être administrés en une dose quotidienne unique lors d'un repas, (pour améliorer l'absorption), et à la même heure chaque jour, de préférence le matin.

Les patients doivent être prévenus qu'il ne faut pas avaler la capsule de dessicant qui se trouve dans le flacon.

Le nombre de comprimés prescrit doit être placé dans un verre ou une tasse d'eau et doit être agité jusqu'à dissolution. La dissolution des comprimés peut prendre quelques minutes. Les comprimés peuvent être écrasés afin d'accélérer la dissolution. De petites particules peuvent être visibles dans la solution mais elles n'affecteront pas l'efficacité du médicament. La solution doit être prise dans les 15 à 20 minutes.

 

Adultes

Le nombre de comprimés prescrit doit être placé dans un verre ou une tasse contenant 120 à 240 mL d'eau et agité jusqu'à dissolution.

Population pédiatrique

Enfants ayant un poids corporel supérieur à 20 kg

Le nombre de comprimés prescrit doit être placé dans un verre ou une tasse contenant au maximum 120 mL d'eau et agité jusqu'à dissolution.

Enfants ayant un poids corporel inférieur ou égal à 20 kg

Les dispositifs nécessaires à l'administration de Kuvan chez des enfants de poids corporel inférieur ou égal à 20 kg (c.-à-d. godet-doseurs gradués à 20, 40, 60 et 80 mL ; seringues pour administration orale de 10 mL et 20 mL graduées tous les 1 mL) ne sont pas inclus dans la boîte de Kuvan. Ces dispositifs sont mis à la disposition des centres de pédiatrie spécialisés dans les maladies héréditaires du métabolisme pour être distribués aux personnes en charge des patients.

Selon la dose (en mg/kg/jour), le nombre approprié de comprimés doit être dissous dans le volume d'eau indiqué dans les tableaux 1 à 4, le volume de solution à administrer étant calculé en fonction de la dose quotidienne prescrite. Les comprimés prescrits pour une dose de 2, 5, 10 et 20 mg/kg/jour doivent être placés dans un godet-doseur (gradué de façon adéquate à 20, 40, 60 et 80 mL) avec la quantité d'eau indiquée dans les tableaux 1 à 4 et agités jusqu'à dissolution.

Si, en fonction de la dose quotidienne prescrite, seule une partie de cette solution doit être administrée, une seringue pour administration orale devra être utilisée pour prélever dans le godet-doseur le volume de solution à administrer et le transférer dans un verre ou une tasse en vue de l'administration du médicament. Chez les jeunes enfants qui ne sont pas capables de boire dans un verre ou une tasse, la solution correspondant à la dose quotidienne prescrite pourra être administrée directement dans la bouche à l'aide de la seringue pour administration orale. Pour les volumes ≤ 10 mL, une seringue pour administration orale de 10 mL devra être utilisée et pour les volumes > 10 mL, une seringue pour administration orale de 20 mL.

Le tableau 1 présente les informations posologiques à utiliser chez les enfants pesant jusqu'à 20 kg pour une dose de 2 mg/kg/jour, le tableau 2 pour une dose de 5 mg/kg/jour, le tableau 3 pour une dose de 10 mg/kg/jour et le tableau 4 pour une dose de 20 mg/kg/jour.

Tableau 1 :        informations posologiques pour une dose de 2 mg/kg par jour chez les enfants pesant jusqu'à 20 kg

Poids (kg)

Posologie

totale

(mg/jour)

Nombre de comprimés à dissoudre

Volume de dissolution (mL)

Volume de

solution à

administrer

(mL)

(arrondi)

2

4

1

80

3

3

6

1

80

5

4

8

1

80

6

5

10

1

80

8

6

12

1

80

10

7

14

1

80

11

8

16

1

80

13

9

18

1

80

14

10

20

1

80

16

11

22

1

80

18

12

24

1

80

19

13

26

1

80

21

14

28

1

80

22

15

30

1

80

24

16

32

1

80

26

17

34

1

80

27

18

36

1

80

29

19

38

1

80

30

20

40

1

80

32

 

Tableau 2 :        informations posologiques pour une dose de 5 mg/kg par jour chez les enfants pesant jusqu'à 20 kg

Poids (kg)

Posologie

totale

(mg/jour)

Nombre de comprimés à dissoudre

Volume de dissolution

(mL)

Volume de

solution à

administrer

(mL)

2

10

1

40

4

3

15

1

40

6

4

20

1

40

8

5

25

1

40

10

6

30

1

40

12

7

35

1

40

14

8

40

1

40

16

9

45

1

40

18

10

50

1

40

20

11

55

1

40

22

12

60

1

40

24

13

65

1

40

26

14

70

1

40

28

15

75

1

40

30

16

80

1

40

32

17

85

1

40

34

18

90

1

40

36

19

95

1

40

38

20

100

1

40

40

 

Tableau 3 :        informations posologiques pour une dose de 10 mg/kg par jour chez les enfants pesant jusqu'à 20 kg

Poids (kg)

Posologie

totale

(mg/jour)

Nombre de comprimés à dissoudre

Volume de dissolution

(mL)

Volume de

solution à

administrer

(mL)

2

20

1

20

4

3

30

1

20

6

4

40

1

20

8

5

50

1

20

10

6

60

1

20

12

7

70

1

20

14

8

80

1

20

16

9

90

1

20

18

10

100

1

20

20

11

110

2

40

22

12

120

2

40

24

13

130

2

40

26

14

140

2

40

28

15

150

2

40

30

16

160

2

40

32

17

170

2

40

34

18

180

2

40

36

19

190

2

40

38

20

200

2

40

40

 

Tableau 4 :        informations posologiques pour une dose de 20 mg/kg par jour chez les enfants pesant jusqu'à 20 kg

Poids (kg)

Posologie

totale

(mg/jour)

Nombre de comprimés à dissoudre

Volume de dissolution

(mL)

Volume de

solution à

administrer

(mL)

2

40

1

20

8

3

60

1

20

12

4

80

1

20

16

5

100

1

20

20

6

120

2

40

24

7

140

2

40

28

8

160

2

40

32

9

180

2

40

36

10

200

2

40

40

11

220

3

60

44

12

240

3

60

48

13

260

3

60

52

14

280

3

60

56

15

300

3

60

60

16

320

4

80

64

17

340

4

80

68

18

360

4

80

72

19

380

4

80

76

20

400

4

80

80

 

Après administration : toute solution restante doit être éliminée, celle-ci ne devant pas être utilisée au- delà de 20 minutes.

Pour le nettoyage, le piston doit être retiré du cylindre de la seringue pour administration orale. Les deux parties de la seringue pour administration orale et le godet-doseur doivent être lavés à l'eau chaude et séchés à l'air libre. Une fois que la seringue pour administration orale est sèche, le piston doit être replacé à l'intérieur du cylindre de la seringue. La seringue pour administration orale et le godet-doseur doivent ensuite être rangés en attendant l'utilisation suivante.

Comprimé pour solution buvable de couleur blanc cassé à jaune pâle portant le nombre « 177 » imprimé sur une face.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Apport alimentaire

Les patients traités par Kuvan doivent continuer à suivre un régime pauvre en phénylalanine et à subir des examens cliniques réguliers (tels qu'une surveillance des taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine, de l'apport alimentaire et du développement psychomoteur).

 

Faibles taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine

Un dysfonctionnement prolongé ou récidivant de la voie métabolique de la phénylalanine-tyrosine- dihydroxy-L-phénylalanine (DOPA), peut entraîner un déficit de la synthèse des protéines et des neurotransmetteurs corporels. L'exposition prolongée à de faibles taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine pendant la petite enfance a été associée à des troubles du neurodéveloppement. Un suivi effectif des apports alimentaires en phénylalanine et des apports protéiques globaux pendant le traitement par Kuvan est nécessaire afin d'assurer un contrôle approprié des taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine ainsi que de l'équilibre nutritionnel.

 

Modification de l'état de santé

La consultation d'un médecin est recommandée au cours d'une maladie intercurrente car les taux sanguins de phénylalanine peuvent augmenter.

 

Troubles convulsifs

Il convient d'être prudent lors de la prescription de Kuvan chez les patients traités par lévodopa. Des cas de convulsions, d'exacerbation des convulsions, d'augmentation de l'excitabilité et de l'irritabilité ont été observés lors de l'administration concomitante de lévodopa et de saproptérine chez des patients atteints de déficit en BH4 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Arrêt du traitement

Un rebond, caractérisé par une élévation des taux sanguins de phénylalanine au dessus des niveaux pré-traitement, peut survenir à l'arrêt du traitement.

Les données concernant l'utilisation à long terme de Kuvan sont limitées.

 

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de Kuvan chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire/foetal, la mise bas ou le développement post-natal.

Les données sur les risques maternels et/ou embryo-foetaux associés à la maladie, issues de l'étude Maternal Phenylketonuria Collaborative Study portant sur un nombre modéré de grossesses et de naissances vivantes (entre 300 et 1 000) chez des femmes atteintes de PCU, ont montré que des taux de phénylalanine non contrôlés, supérieurs à 600 µmol/L, sont associés à une incidence très élevée d'anomalies neurologiques et cardiaques, de retards de croissance et de dysmorphies faciales.

Les taux sanguins maternels en phénylalanine doivent donc être strictement contrôlés avant et pendant la grossesse. Si les taux sanguins maternels en phénylalanine ne sont pas strictement contrôlés avant et pendant la grossesse, cela peut être néfaste pour la mère et le foetus. La restriction sous contrôle médical des apports alimentaires en phénylalanine avant et pendant toute la grossesse est le premier choix de traitement dans cette population de patients.

L'utilisation de Kuvan ne sera envisagée que si le traitement par le régime alimentaire strict ne suffit pas à réduire les taux sanguins de phénylalanine de façon adéquate. Il convient d'être prudent en cas de prescription chez la femme enceinte.

Allaitement

En l'absence de données sur l'excrétion de la saproptérine ou de ses métabolites dans le lait maternel, Kuvan ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Lors des études précliniques, aucun effet de la saproptérine sur la fertilité masculine et féminine n'a été observé.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

 

Bien que l'administration concomitante d'inhibiteurs de la dihydrofolate réductase (comme le méthotrexate ou le triméthoprime) n'ait pas été étudiée, de tels médicaments peuvent interférer avec le métabolisme de la BH4. La prudence est recommandée en cas d'utilisation de ces médicaments au cours du traitement par Kuvan.

 

La BH4 est un cofacteur de l'oxyde nitrique synthétase. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante de Kuvan et de tous les médicaments induisant une vasodilatation, y compris ceux administrés par voie locale, car cela peut affecter le métabolisme ou l'action de l'oxyde nitrique (NO), notamment les donneurs de NO classiques (comme le trinitrate de glycéryle, le dinitrate d'isosorbide, le nitroprussiate de sodium et la molsidomine), les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) et le minoxidil.

 

Il convient d'être prudent en cas de prescription de Kuvan chez des patients recevant un traitement par lévodopa. Des cas de convulsions, d'exacerbation de convulsions, d'augmentation de l'excitabilité et de l'irritabilité ont été observés lors de la co-administration de lévodopa et de saproptérine chez des patients atteints de déficit en BH4.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Environ 35 % des 579 patients âgés de 4 ans et plus qui ont reçu un traitement par dichlorhydrate de saproptérine (5 à 20 mg/kg/jour) dans le cadre des essais cliniques de Kuvan ont présenté des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des céphalées et une rhinorrhée.

Dans le cadre d'un autre essai clinique, environ 30 % des 27 enfants âgés de moins de 4 ans qui ont reçu un traitement par dichlorhydrate de saproptérine (10 ou 20 mg/kg/jour) ont présenté des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont une « diminution du taux d'acide aminé » (hypophénylalaninémie), des vomissements et une rhinite.

 

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Lors des essais cliniques pivots de Kuvan, les effets indésirables suivants ont été identifiés.

 

Les fréquences indiquées ci-après répondent aux définitions suivantes :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

 

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

 

Affections du système immunitaire :

Fréquence indéterminée :           Réactions d'hypersensibilité (dont des réactions allergiques graves) et éruption cutanée

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent :                      Hypophénylalaninémie

 

Affections du système nerveux :

Très fréquent :               Céphalées

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très fréquent :                    Rhinorrhée

Fréquent :                          Douleur pharyngolaryngée, congestion nasale, toux

 

Affections gastro-intestinales :

Fréquent :                          Diarrhée, vomissements, douleur abdominale

 

Population pédiatrique

La fréquence, la nature et la sévérité des effets indésirables chez les enfants ont été essentiellement similaires à ce qui a été observé chez les adultes.

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Des céphalées et des sensations vertigineuses ont été rapportées après une administration de dichlorhydrate de saproptérine supérieure à la dose maximale recommandée de 20 mg/kg/jour.

Le traitement du surdosage doit être symptomatique.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Kuvan n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments des voies digestives et du métabolisme, médicaments divers des voies digestives et du métabolisme, Code ATC : A16AX07

 

Mécanisme d'action

 

L'hyperphénylalaninémie (HPA), qui correspond à une élévation anormale des taux sanguins de phénylalanine, est habituellement due à des mutations récessives autosomiques des gènes codants pour l'enzyme phénylalanine hydroxylase (dans le cas de la phénylcétonurie, PCU) ou pour les enzymes impliquées dans la biosynthèse ou la régénération de la 6R-tétrahydrobioptérine (6R-BH4) (dans le cas du déficit en BH4). Le déficit en BH4 correspond à un ensemble de troubles dus à des mutations ou des délétions des gènes codants pour l'une des cinq enzymes impliquées dans la biosynthèse ou le recyclage de la BH4. Dans les deux cas, la phénylalanine ne peut être efficacement transformée en tyrosine, un acide aminé, ce qui entraîne une élévation des taux sanguins de phénylalanine.

 

La saproptérine est une version synthétique de la 6R-BH4 naturelle, qui est un cofacteur de la phénylalanine, tyrosine et tryptophane hydroxylases.

 

L'objectif de l'administration de Kuvan chez les patients atteints de PCU répondeurs à la BH4 est de renforcer l'activité de la phénylalanine hydroxylase défective et, par conséquent, d'augmenter ou de restaurer suffisamment le métabolisme oxydatif de la phénylalanine afin de réduire ou de maintenir les taux sanguins de phénylalanine, de prévenir ou de réduire l'accumulation de phénylalanine et d'accroître la tolérance aux apports alimentaires en phénylalanine. La justification de l'administration de Kuvan chez les patients atteints de déficit en BH4 est de pallier les taux déficients en BH4, et ainsi de restaurer l'activité de la phénylalanine hydroxylase.

 

Efficacité clinique

Le programme de développement clinique de phase III pour Kuvan était composé de 2 études randomisées, contrôlées contre placebo, chez des patients atteints de PCU. Les résultats de ces études démontrent l'efficacité de Kuvan dans la réduction des taux sanguins de phénylalanine et dans l'accroissement de la tolérance aux apports alimentaires en phénylalanine.

 

Chez 88 sujets à PCU mal contrôlée et présentant des taux sanguins élevés de phénylalanine lors de la sélection des patients, le dichlorhydrate de saproptérine 10 mg/kg/jour a significativement réduit les taux sanguins de phénylalanine par comparaison au placebo. Les valeurs initiales des taux sanguins de phénylalanine pour le groupe traité par Kuvan et pour le groupe placebo étaient similaires (respectivement 843 ± 300 µmol/l et 888 ± 323 µmol/l (moyenne ± écart-type (ET)). A la fin de la période des 6 semaines de l'étude, les taux sanguins de phénylalanine avaient diminué, par rapport aux valeurs initiales, de 236 ± 257 µmol/l (moyenne ± ET) dans le groupe traité par saproptérine (n=41), alors qu'ils avaient augmenté de 2,9 ± 240 µmol/l dans le groupe placebo (n=47) (p < 0,001). Parmi les patients avec des taux sanguins initiaux de phénylalanine ≥ 600 µmol/l, 41,9 % (13/31) de ceux traités par saproptérine et 13,2 % (5/38) de ceux ayant reçu le placebo ont présenté des taux sanguins de phénylalanine < 600 µmol/l à la fin de la période des 6 semaines de l'étude (p=0,012).

 

Dans une autre étude, contrôlée contre placebo, d'une durée de 10 semaines, 45 patients atteints de PCU avec des taux sanguins de phénylalanine contrôlés sous un régime stable pauvre en phénylalanine (phénylalaninémie ≤ 480 µmol/l au recrutement) ont été randomisés selon un rapport 3:1 en un groupe traité par dichlorhydrate de saproptérine 20 mg/kg/jour (n=33) et un groupe placebo (n=12). Après 3 semaines de traitement par dichlorhydrate de saproptérine 20 mg/kg/jour, les taux sanguins de phénylalanine ont été significativement réduits ; la baisse moyenne (±ET) du taux sanguin de phénylalanine par rapport aux taux initiaux a été de 149 ± 134 µmol/l (p < 0,001) dans ce groupe. Après 3 semaines, les sujets des groupes saproptérine et placebo ont poursuivi leur régime pauvre en phénylalanine et les apports alimentaires en phénylalanine ont été augmentés ou diminués au moyen de suppléments standard en phénylalanine avec pour objectif de maintenir des taux sanguins de phénylalanine < 360 µmol/l. La tolérance à la phénylalanine alimentaire a été significativement différente dans le groupe traité par saproptérine et dans le groupe placebo. L'augmentation moyenne (±ET) de la tolérance à la phénylalanine alimentaire a été de 17,5 ± 13,3 mg/kg/jour pour le groupe traité par dichlorhydrate de saproptérine 20 mg/kg/jour, contre 3,3 ± 5,3 mg/kg/jour pour le groupe placebo (p = 0,006). Pour le groupe traité par saproptérine, la tolérance totale moyenne (±ET) à la phénylalanine alimentaire a été de 38,4 ± 21,6 mg/kg/jour pendant le traitement par dichlorhydrate de saproptérine 20 mg/kg/jour, contre 15,7 ± 7,2 mg/kg/jour avant le traitement.

 

Population pédiatrique

 

La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de population de Kuvan ont été étudiées dans le cadre d'une étude multicentrique contrôlée, randomisée, en ouvert, chez des enfants âgés de moins de 4 ans ayant un diagnostic confirmé de PCU.

56 patients pédiatriques atteints de PCU âgés de moins de 4 ans ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit 10 mg/kg/jour de Kuvan plus un régime pauvre en phénylalanine (n = 27), soit uniquement un régime pauvre en phénylalanine (n = 29) sur une période de 26 semaines.

L'objectif était de maintenir les taux sanguins de phénylalanine, chez tous les patients, dans un intervalle de 120 à 360 µmol/L (c'est-à-dire ≥ 120 et < 360 µmol/L) par le biais d'un apport alimentaire contrôlé pendant les 26 semaines de la période d'étude. Si, au bout d'environ 4 semaines, la tolérance d'un patient à la phénylalanine n'avait pas augmenté de > 20 % par rapport aux valeurs initiales, la dose de Kuvan était alors augmentée directement à 20 mg/kg/jour.

Les résultats de cette étude ont montré que l'administration quotidienne de 10 ou 20 mg/kg/jour de Kuvan plus un régime pauvre en phénylalanine entraînait des améliorations statistiquement significatives de la tolérance à la phénylalanine alimentaire en comparaison avec la seule restriction des apports alimentaires en phénylalanine, tout en maintenant les taux sanguins de phénylalanine dans les limites de l'intervalle ciblé (≥ 120 et < 360 µmol/L). La valeur moyenne ajustée de la tolérance à la phénylalanine alimentaire dans le groupe traité par Kuvan plus un régime pauvre en phénylalanine a été de 80,6 mg/kg/jour et a été supérieure de façon statistiquement significative (p< 0,001) à la valeur moyenne ajustée de la tolérance à la phénylalanine alimentaire dans le groupe sous régime pauvre en phénylalanine uniquement (50,1 mg/kg/jour) .

 

Des études limitées ont été conduites chez des patients âgés de moins de 4 ans ayant un déficit en BH4 en utilisant une autre formulation de la même substance active (saproptérine) ou une préparation non enregistrée de BH4.

Absorption

La saproptérine est facilement absorbée après administration orale du comprimé dissous, et la concentration sanguine maximale (Cmax) est atteinte 3 à 4 heures après administration à jeun. La vitesse et le degré d'absorption de la saproptérine sont influencés par l'alimentation. L'absorption de la saproptérine est supérieure après un repas riche en graisses et en calories, par comparaison à l'administration à jeun, avec, en moyenne, des concentrations sanguines maximales 40 à 85 % plus élevées qui sont atteintes 4 à 5 heures après l'administration.

 

La biodisponibilité absolue et la biodisponibilité chez l'homme après administration orale ne sont pas connues.

 

Distribution

Lors des études non cliniques, la saproptérine s'est diffusée principalement dans les reins, les surrénales et le foie, d'après les concentrations de bioptérine totale et réduite. Chez le rat, après administration intraveineuse de saproptérine radiomarquée, une distribution de la radioactivité a été observée chez le foetus. Un passage de la bioptérine totale dans le lait a été mis en évidence chez le rat traité par voie intraveineuse. Aucune augmentation des concentrations totales de bioptérine chez les foetus ou dans le lait n'a été observée chez le rat après administration orale de 10 mg/kg de dichlorhydrate de saproptérine.

 

Biotransformation

Le dichlorhydrate de saproptérine est principalement métabolisé dans le foie en dihydrobioptérine et en bioptérine. Comme le dichlorhydrate de saproptérine est une version synthétique de la 6R-BH4 naturelle, on peut raisonnablement s'attendre à ce qu'il emprunte les même voies métaboliques, dont la régénération de la 6R-BH4.

 

Élimination

Après administration intra-veineuse chez le rat, la saproptérine est principalement excrétée dans les urines. Après administration orale, elle est principalement éliminée par voie fécale, avec une faible excrétion urinaire.

 

Pharmacocinétique de population

L'analyse de la pharmacocinétique de population de la saproptérine incluant des patients de la naissance à 49 ans a montré que le poids corporel est la seule co-variable influençant de façon notable la clairance ou le volume de distribution.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

 

3 ans.

 

Précautions particulières de conservation :

 

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver le flacon soigneusement fermé à l'abri de l'humidité.

Élimination:

Pas d'exigences particulières.

Manipulation :

Les patients doivent être prévenus qu'il ne faut pas avaler la capsule de dessicant présente dans le flacon.

Pour les instructions d'utilisation, voir la rubrique Posologie et mode d'administration.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Flacon en polyéthylène de haute densité (PEHD) avec bouchon de sécurité pour enfants. Les flacons sont scellés par un sceau en aluminium. Chaque flacon de Kuvan contient un petit tube en plastique de dessiccant (gel de silice).

 

Chaque flacon contient 120 comprimés.

 

1 flacon par carton.

 

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