Variquel 0,2 mg/ml, solution injectable, boîte de 5 ampoules de 5 ml

Variquel est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution injectable iv (5) à base de Terlipressine acétate (0,2 mg/mL).
Mis en vente le 03/04/2014 par ALLIANCE PHARMA FRANCE. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Terlipressine

Excipients

• Acétique acide (E260)
• Sodium acétate
• Eau pour préparations injectables

Classification ATC

• hormones systémiques, hormones sexuelles exclues

  • hormones hypophysaires, hypothalamiques, hormones de l'anté-hypophyse, analogues

    • hormones de la post hypophyse

      • vasopressine et analogues

        • terlipressine

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 03/04/2014.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Hémorragie digestive par rupture des varices oesophagiennes

Indications thérapeutiques

Traitement des hémorragies par rupture des varices oesophagiennes

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes

Dose initiale : la dose initiale recommandée est de 1 à 2 mg d'acétate de terlipressine^# (correspondant à 5 à 10 ml de solution)  administré par injection intraveineuse sur un temps donné.

Selon le poids du patient, la dose peut être adaptée de la façon suivante :

- moins de 50 kg :	1 mg d'acétate de terlipressine (5 ml)
- entre 50 kg et 70 kg :	1,5 mg d'acétate de terlipressine (7,5 ml)
- plus de 70 kg :	2 mg d'acétate de terlipressine (10 ml).

Dose d'entretien : après l'injection initiale, la dose peut être diminuée à 1 mg d'acétate de terlipressine toutes les 4 à 6 heures.

^# 1 à 2 mg d'acétate de terlipressine, correspondant à 0,85 à 1,7 mg de terlipressine

En général, la dose journalière maximale de Variquel administrée est de 120 µg/kg de masse corporelle.

Le traitement ne doit pas dépasser 2 à 3 jours et doit être adapté à l'évolution de la maladie.

L'injection intraveineuse doit durer une minute.

Sujets âgés

Variquel doit être utilisée avec précaution chez les patients de plus de 70 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

En raison de données d'efficacité et de tolérance insuffisantes, l'utilisation de Variquel n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale

Variquel doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique

Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.

Mode d'administration

La terlipressine est indiquée dans le traitement d'urgence des hémorragies variqueuses oesophagiennes en l'attente d'un traitement endoscopique. En dehors de la situation d'urgence, l'administration de terlipressine pour la prise en charge des varices oesophagiennes est habituellement un traitement adjuvant à l'hémostase endoscopique.

Réservé à l'usage intraveineux. Inspecter visuellement avant administration. Ne pas utiliser Variquel en présence de particules ou de coloration/décoloration de la solution.

Avant administration du produit, prélever du flacon le volume nécessaire à l'aide d'une seringue.

Solution injectable

Solution aqueuse limpide et incolore 

pH : 5,7 - 6,3 et osmolarité : 270 - 330 mOsm/L

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Variquel doit être utilisé avec précaution et sous surveillance stricte des patients dans les cas suivants :

·         choc septique,

·         asthme, insuffisances respiratoires,

·         hypertension artérielle non contrôlée,

·         maladies vasculaires cérébrales ou périphériques,

·         arythmies cardiaques,

·         insuffisances coronariennes ou antécédent d'infarctus du myocarde,

·         insuffisance rénale chronique,

·         chez les patients de plus de 70 ans, l'expérience étant limitée dans cette population de patients,

·         grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement).

A noter également que les patients hypovolémiques ont souvent des réactions cardiaques atypiques et une vasoconstriction accrue.

La terlipressine ayant un faible effet antidiurétique (seulement 3 % de l'effet antidiurétique de la vasopressine native), il convient de porter une attention particulière aux patients ayant des antécédents de troubles du métabolisme électrolytique et de les surveiller pour une éventuelle hyponatrémie ou hypokaliémie.

En principe, l'utilisation de ce produit doit être confiée à la surveillance d'un spécialiste dans des unités permettant une surveillance continue du fonctionnement cardiovasculaire et des valeurs sanguines relatives à l'hématologie et aux électrolytes.

Dans des situations d'urgence qui nécessitent un traitement immédiat du patient avant son hospitalisation, les symptômes d'hypovolémie doivent être particulièrement bien évalués.

La terlipressine est sans effet sur les hémorragies artérielles.

Afin d'éviter les nécroses locales au point d'injection, ce produit doit être administré par voie intraveineuse stricte.

Nécrose de la peau :

Les données cliniques obtenues après mise sur le marché du produit ont révélé plusieurs cas d'ischémie et de nécrose cutanées sans relation avec le site d'injection (voir rubrique Effets indésirables). Les patients souffrant d'hypertension veineuse périphérique ou d'obésité morbide semblent plus enclins à cette réaction. Par conséquent, une attention toute particulière doit être portée lors de l'administration de terlipressine chez ce type de patients.

Torsades de pointes :

Les données issues d'essais cliniques et obtenues en post-AMM ont montré plusieurs cas d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmies ventriculaires, y compris de « torsades de pointes » (voir rubrique Effets indésirables). Dans la plupart des cas, les patients présentaient des facteurs de prédisposition comme par exemple un allongement de l'intervalle QT à l'état basal, des anomalies électrolytiques (hypokaliémie, hypomagnésémie) ou étaient sous traitement médicamenteux à effet concomitant sur l'allongement de l'intervalle QT. Par conséquent, une attention particulière est de rigueur lors de l'utilisation de la terlipressine chez les patients ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, d'anomalies électrolytiques ou sous traitement concomitant susceptible de prolonger l'intervalle QT, comme les antiarythmiques de classes IA et III, l'érythromycine, certains antihistaminiques et certains antidépresseurs tricycliques, ou des substances pouvant être à l'origine d'une hypokaliémie ou d'une hypomagnésémie (comme certains diurétiques) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 5 ml, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Populations spéciales

Une attention particulière est de rigueur dans la prise en charge de l'enfant, de l'adolescent et du sujet âgé, du fait d'une expérience limitée et du manque de données d'efficacité et de tolérance relatives aux posologies à recommander dans ce type de populations.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

L'utilisation de la terlipressine n'est pas recommandée pendant la grossesse car il a été montré qu'elle pouvait provoquer des contractions utérines, une pression intra-utérine accrue en début de grossesse et une diminution du flux sanguin utérin. La terlipressine peut avoir des effets nocifs sur la grossesse et le foetus. Chez le lapin, des avortements spontanés et des malformations ont été rapportés suite à un traitement par la terlipressine (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Variquel ne doit donc être utilisé qu'en situation d'urgence vitale, déterminée au cas par cas, en particulier pendant le premier trimestre, lorsque les saignements ne peuvent pas être contrôlés par un traitement endoscopique.

Allaitement

L'excrétion de la terlipressine dans le lait maternel n'est pas connue et n'a pas fait l'objet d'études chez l'animal. De fait, un risque pour le nourrisson ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par la terlipressine en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La terlipressine augmente l'effet hypotenseur des bêtabloquants non sélectifs dans la veine porte. La réduction du rythme et du débit cardiaques provoquée par le traitement peut être attribuée à l'inhibition réflexogène de l'activité du coeur à travers le nerf vagal en raison de l'augmentation de la pression artérielle. Un traitement concomitant avec des médicaments connus pour induire une bradycardie (par exemple propofol, sufentanil) peut provoquer une bradycardie sévère.

La terlipressine peut provoquer des arythmies ventriculaires y compris des torsades de pointes (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Par conséquent, une attention particulière est de rigueur lors de l'utilisation de la terlipressine chez les patients prenant un traitement concomitant pouvant prolonger l'intervalle QT, comme les antiarythmiques de classes IA et III, l'érythromycine, certains antihistaminiques et certains antidépresseurs tricycliques, ou des substances pouvant être à l'origine d'une hypokaliémie ou d'une hypomagnésémie (comme certains diurétiques).

 

Effets indésirables

Le traitement des hémorragies par rupture des varices oesophagiennes avec Variquel (1 mg et plus, par voie intraveineuse) peut avoir pour conséquence l'apparition des effets indésirables présentés dans le Tableau 1.

Tableau 1.        Effets indésirables rapportés au cours d'un traitement des hémorragies par rupture des varices oesophagiennes avec la terlipressine

Classes de systèmes d'organes (MedDRA)	Effets indésirables (Termes préférentiels)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
peu fréquent (>1/1 000, <1/100)	hyponatrémie en l'absence de surveillance hydrique
très rare (<1/10 000)	hyperglycémie
Affections du système nerveux
fréquent (>1/100, <1/10)	céphalées
peu fréquent (>1/1 000, <1/100)	déclenchement d'un trouble convulsif
très rare (<1/10 000)	accident cérébral vasculaire
Affections cardiaques
fréquent (>1/100, <1/10)	arythmie ventriculaire et supra-ventriculaire, bradycardie, signes d'ischémie sur l'ECG
peu fréquent (>1/1 000, <1/100)	Angor, hausse importante de l'hypertension, plus particulièrement chez les patients souffrant déjà d'hypertension (en général, elle diminue spontanément), fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires, tachycardie, douleurs thoraciques, infarctus du myocarde, surcharge hydrique avec oedème pulmonaire, insuffisance cardiaque, torsade de pointes
très rare (<1/10 000)	ischémie myocardique
Affections vasculaires
fréquent (>1/100, <1/10)	hypertension, hypotension, ischémie périphérique, vasoconstriction périphérique, pâleur faciale
peu fréquent (>1/1 000, <1/100)	ischémie intestinale, cyanose périphérique, bouffées de chaleur
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
peu fréquent (>1/1 000, <1/100)	douleur dans la poitrine, bronchospasme, insuffisance respiratoire aiguë, insuffisance respiratoire
rare (>1/10 000, <1/1 000)	dyspnée
Affections gastro-intestinales
fréquent (>1/100,  <1/10)	crampes abdominales transitoires,  diarrhées transitoires
peu fréquent (>1/1 000, <1/100)	nausées transitoires, vomissements transitoires
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
fréquent (>1/100, <1/10)	pâleur
peu fréquent (>1/1 000, <1/100)	lymphangite, nécrose cutanée sans lien avec le site d'administration
Affections des organes de reproduction et du sein
fréquent (>1/100, <1/10)	crampes abdominales (chez la femme)
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
peu fréquent (>1/1 000, <1/100)	hypertonie utérine, ischémie utérine
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)	contraction utérine, baisse du flux sanguin utérin
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
peu fréquent (>1/1 000, <1/100)	nécrose cutanée locale

Les données issues d'essais cliniques et obtenues après l'autorisation de mise sur le marché ont montré plusieurs cas d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmies ventriculaires, y compris de « torsades de pointes » (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Des données cliniques obtenues après l'autorisation de mise sur le marché ont rapporté plusieurs cas d'ischémie et de nécrose cutanées sans relation avec le site d'injection (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets secondaires 

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

La dose recommandée ne doit jamais être dépassée car le risque d'apparition d'effets indésirables circulatoires sévères est dose-dépendant.

Une crise d'hypertension artérielle aiguë, plus particulièrement chez les patients hypertendus, peut être contrôlée à l'aide d'un alpha-bloquant de type vasodilatateur, par exemple en administrant 150 microgrammes de clonidine par voie intraveineuse.

Une bradycardie nécessitant un traitement doit être traitée par de l'atropine.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : préparations hormones systémiques, hormones de la post hypophyse, vasopressine et analogues, code ATC : H01BA04

La terlipressine inhibe l'hypertension portale avec réduction simultanée de la circulation sanguine dans les vaisseaux portaux. La terlipressine permet la contraction des muscles lisses de l'oesophage avec la compression consécutive des varices oesophagiennes.

La terlipressine, pré-hormone inactive, libère lentement de la lysine-vasopressine bioactive. L'élimination métabolique se déroule concomitamment et dans une période de 4 à 6 heures. Par conséquent, les concentrations demeurent continuellement au-dessus de la concentration efficace minimale et en dessous des concentrations toxiques.

Les effets spécifiques de la terlipressine sont évalués de la façon suivante :

Système gastro-intestinal :

La terlipressine augmente la tonicité des cellules musculaires lisses vasculaires et extravasculaires. L'augmentation de la résistance vasculaire artérielle conduit à la diminution de l'hypervolémie splanchnique. La diminution de l'apport en sang artériel conduit à la diminution de la pression dans la circulation portale. Les muscles intestinaux se contractent parallèlement, ce qui augmente la motilité intestinale. La paroi musculaire de l'oesophage se contracte également, ce qui conduit à la fermeture des varices induites artificiellement.

Reins :

La terlipressine présente un effet antidiurétique équivalent à seulement 3 % de la vasopressine native. L'activité résiduelle n'a aucune signification clinique. La circulation sanguine rénale ne subit aucun effet significatif en condition normovolémique. La circulation sanguine rénale est toutefois accrue en cas d'hypovolémie.

Pression artérielle :

La terlipressine induit un effet hémodynamique lent qui dure 2 à 4 heures. La pression systolique et la pression diastolique augmentent modérément. Une augmentation plus significative de la pression sanguine a été observée chez les patients souffrant d'hypertension rénale et de sclérose générale des vaisseaux sanguins.

Coeur :

Aucune étude n'a mis en évidence d'effet cardiotoxique de la terlipressine même avec le dosage maximal. Il est possible d'observer des effets sur le coeur, comme une bradycardie, une arythmie, une insuffisance coronarienne, en raison de l'action réflexe ou de l'effet constrictif vasculaire direct de la terlipressine.

Utérus :

La terlipressine provoque une diminution significative du flux sanguin du myomètre et de l'endomètre.

Peau :

L'effet vasoconstricteur de la terlipressine provoque une diminution significative de la circulation sanguine de la peau. Toutes les études ont montré une pâleur évidente du visage et du corps.

En conclusion, les propriétés pharmacologiques principales de la terlipressine sont ses effets hémodynamiques et ses effets sur les muscles lisses. L'effet de centralisation en cas d'hypovolémie est un effet secondaire recherché chez les patients souffrant d'hémorragies par rupture des varices de l'oesophage.

Après injection intraveineuse en bolus, l'élimination de la terlipressine suit une cinétique de second ordre. La demi-vie plasmatique calculée est de 8 à 12 minutes lors de la phase de distribution (0 à 40 minutes) et de 50 à 80 minutes lors de la phase d'élimination (40 à 180 minutes). La libération de lysine-vasopressine est maintenue pendant au moins 180 minutes. En raison du clivage des groupes glycyl provenant de la terlipressine, la lysine-vasopressine est lentement libérée et atteint des concentrations maximales après 120 minutes. L'urine contient seulement 1% de la terlipressine injectée, ce qui indique un métabolisme presque complet par les endo- et exopeptidases du foie et des reins.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Conserver le flacon dans son emballage d'origine à l'abri de la lumière.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après première ouverture.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Flacons incolores (en verre), munis d'un bouchon en caoutchouc (chlorobutyle) serti d'une capsule en aluminium.

Chaque flacon contient 5 mL de solution.

Boîte de 5 flacons de 5 mL.