Enantone lp 30 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (sc) à libération prolongée en seringue-pré-remplie, boîte de 1 seringue préremplie à 2 compartiments de 1 ml

Enantone lp est un médicament sous forme de poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée à base de Leuproréline (30 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 04/03/2008 par TAKEDA FRANCE au prix de 652,57€.

 

À propos

Principes actifs

• Leuproréline

Excipients

• Poudre :
• Polylactique acide (E270)
• Mannitol (E421)
• Solvant :
• Carmellose (E466)
• Mannitol (E421)
• Polysorbate 80 (E433)
• Eau pour préparations injectables

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • thérapeutique endocrine

    • hormones et apparentés

      • analogues de l'hormone entrainant la libération de gonadotrophines

        • leuproréline

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 04/03/2008.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Cancer de la prostate avancé
• Cancer de la prostate localement avancé

Indications thérapeutiques

Traitement du cancer de la prostate localement avancé et avancé requérant une suppression androgénique, en relais d'une autre formulation à libération prolongée de l'agoniste de la GnRH.

Traitement concomitant et adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé (stade T3-T4 de la classification TNM ou stade C de la classification AUA).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité au principe actif, à la GnRH, aux analogues de la GnRH ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

Une injection sous-cutanée à renouveler tous les 6 mois (26 semaines).

Mode d'administration

Comme pour les autres spécialités administrées par voie sous-cutanée, le site d'injection doit être modifié périodiquement.

Durée du traitement

La nécessité de poursuivre le traitement par ENANTONE LP 30 mg sera évaluée par le médecin traitant.

Dans l'indication « Traitement concomitant et adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé (stade T3-T4 de la classification TNM ou stade C de la classification AUA) », il est recommandé de poursuivre le traitement pendant 3 ans.

La mesure de la testostéronémie doit être réalisée au moins tous les six mois pendant un traitement par ENANTONE LP 30 mg.

Chez les patients traités par analogues de la GnRH pour un cancer de la prostate métastatique, le traitement est généralement maintenu en cas de développement d'un cancer de la prostate résistant à la castration. Il convient de tenir compte des recommandations en vigueur.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Des cas isolés d'aggravation des symptômes (en particulier de douleurs osseuses), souvent transitoires, ont été observés lors de l'instauration d'un traitement par les analogues de la GnRH.

Une surveillance attentive sera effectuée lors de l'instauration du traitement par leuproréline et pendant les premières semaines suivant celle-ci :

·         chez les patients porteurs d'une obstruction des voies excrétrices ;

·         chez les malades présentant des métastases vertébrales (voir rubrique Effets indésirables) ;

·         chez les sujets présentant des signes annonçant une compression médullaire.

En début de traitement, une augmentation transitoire des phosphatases acides peut être observée.

Dépression

Il existe un risque accru de survenue de dépression incidente (qui peut être sévère) chez les patients traités par agonistes de la GnRH, tels que la leuproréline. Les patients doivent être informés en conséquence et traités de façon appropriée si des symptômes apparaissent.

Risque cardiovasculaire et métabolique

Des données épidémiologiques ont montré que des modifications métaboliques (par exemple réduction de la tolérance au glucose ou aggravation d'un diabète préexistant) ainsi qu'une augmentation du risque de maladie cardiovasculaire peuvent survenir pendant un traitement par privation androgénique. Toutefois, les données prospectives n'ont pas confirmé le lien entre le traitement par analogues de la GnRH et une augmentation de la mortalité cardiovasculaire. Les patients à haut risque de maladies cardiovasculaires ou métaboliques doivent être surveillés de façon appropriée.

Les traitements par privation androgénique peuvent allonger l'intervalle QT.

Chez les patients ayant un antécédent ou des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT et chez les patients recevant un traitement concomitant qui risque d'allonger l'intervalle QT (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), le rapport bénéfice risque incluant le risque potentiel de torsade de pointe devra être évalué avant l'instauration du traitement par ENANTONE.

Veiller à ne pas injecter la suspension par voie intra-artérielle.

Précautions d'emploi

La testostéronémie doit être vérifiée périodiquement en cours de traitement, sa valeur ne devant pas être supérieure à 1 ng/ml.

Une appréciation de la réponse au traitement sera effectuée périodiquement par un examen clinique et prostatique (toucher rectal), des dosages sanguins (dosage de l'antigène prostatique spécifique ou PSA), voire une scintigraphie osseuse.

Si l'on observe un changement de couleur des microsphères à libération prolongée ou une turbidité au niveau du solvant de dilution avant la mise en suspension, ne pas utiliser la seringue pré-remplie.

Sur une durée très prolongée de traitement, il existe un risque potentiel d'ostéoporose, augmentant le risque de fracture.

Il est rare d'observer des abcès provoqués par une injection. Si un tel phénomène se produisait avec ENANTONE LP 30 mg, surveiller la testostéronémie ; en effet, une augmentation de la testostéronémie peut se produire, due à une absorption inadéquate de la leuproréline contenue dans les microsphères.

Dans l'éventualité de l'apparition de signes cliniques de progression malgré un traitement adéquat, il est recommandé de surveiller régulièrement le patient en cours de traitement par ENANTONE LP 30 mg par la réalisation d'examens adaptés, examen clinique incluant le toucher rectal, l'échographie, la scintigraphie osseuse, et/ou la tomodensitométrie ainsi que par un suivi biologique des taux sanguins de phosphatases, de PSA et de testostéronémie.

 

Grossesse et allaitement

Non évalué, cette formulation n'étant pas indiquée chez la femme.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les traitements par privation androgénique pouvant allonger l'intervalle QT, l'utilisation concomitante d'ENANTONE avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou avec des médicaments induisant des torsades de pointe tels que les antiarythmiques de classe IA (par exemple quinidine, disopyrapide) ou de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide), méthadone, moxifloxacine, antipsychotiques, etc… devra être évaluée avec prudence (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Effets indésirables

Ils sont en partie dus à l'activité pharmacologique du produit, soit la privation hormonale. La fréquence d'observation des évènements indésirables au cours des essais cliniques et de l'expérience post-commercialisation avec ENANTONE LP 30 mg sont énumérés ci-dessous par catégorie de fréquence. Les catégories sont définies comme suit : très fréquente (> 1/10), fréquente (> 1/100, < 1/10), peu fréquente (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Troubles du système immunitaire

Peu fréquent : réactions allergiques généralisées (fièvre, prurit, éosinophilie et rash cutané).

Troubles du système métabolique et nutritionnel

Fréquent : perte d'appétit.

Rare : modification du métabolisme du glucose (diminution ou augmentation).

Troubles psychiatriques

Fréquent : Altération d'humeur, dépression ont été fréquemment observées lors des traitements à long terme et peu fréquemment lors des traitements à court terme.

Troubles du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Rare : sensation de malaise, altérations transitoires du goût.

Très rare : comme avec d'autres agonistes de la GnRH, des cas d'apoplexie hypophysaire ont été rapportés après administration initiale de leuproréline chez des patients porteurs d'un adénome hypophysaire.

Affections cardiaques :

Fréquence inconnue : allongement de l'intervalle QT (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

Troubles vasculaires

Très fréquent : bouffées de chaleur.

Rare : modification de la pression artérielle (hypertension ou hypotension).

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent : nausées.

Peu fréquent : diarrhée.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : sécheresse cutanée ou des muqueuses.

Rare : alopécie.

Troubles des os, du tissu musculo-squelettique

Très fréquent : douleurs osseuses.

Fréquent : douleurs articulaires, faiblesse musculaire.

Troubles du système reproducteur et mammaire

Très fréquent : troubles de la libido, impuissance, réduction de la taille des testicules.

Fréquent : gynécomastie.

Peu fréquent : douleurs testiculaires.

Troubles rénaux et urinaires

Très fréquent : nocturie, dysurie.

Troubles généraux et conditions locales d'administration

Très fréquent : réactions au point d'injection, notamment érythème, douleur, oedème, prurit. Ces événements diminuent généralement lors de la poursuite du traitement ; des cas isolés d'abcès ont été observés.

Très fréquent : sueurs.

Fréquent : fatigue, oedème périphérique, paresthésies, troubles du sommeil.

Autres observations

Très fréquent : prise de poids.

Peu fréquent : perte de poids.

Altération des paramètres biologiques

Fréquent : des cas d'élévation des taux sanguins de LDH, des transaminases, de gamma-GT et des phosphatases alcalines ont été notés, pouvant être liés à la maladie sous-jacente ; diminution du taux sanguin d'hémoglobine.

Variations de la densité osseuse :

Une diminution de la densité osseuse a été rapportée dans la littérature médicale chez les hommes ayant bénéficié d'une orchidectomie ou ceux traités par un agoniste de la GnRH. Il est probable qu'un traitement à long terme par la leuproréline révèle des signes d'aggravation d'ostéoporose, en ce qui concerne l'augmentation du risque de fracture d'origine ostéoporotique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante.

Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets d'ENANTONE LP 30 mg sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. La fatigue, la faiblesse musculaire et les troubles du sommeil étant des effets indésirables possibles du traitement ou la conséquence de la maladie sous-jacente, l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée.

 

Propriétés pharmacologiques

ANALOGUE DE L'HORMONE ENTRAINANT LA LIBERATION DE GONADOTROPHINES. Code ATC : LO2AE02

Le principe actif d'ENANTONE LP 30 mg, la leuproréline, est un nonapeptide de synthèse, analogue de la GnRH naturelle, hormone ayant pour effet de contrôler la libération des hormones gonadotropes LH (luteinizing hormone) et FSH (follicle-stimulating hormone) par le lobe antérieur de la glande hypophysaire.

La leuproréline est 80 fois plus puissante que l'hormone naturelle, mais elle agit de manière opposée : en utilisation chronique, elle bloque les récepteurs de la LHRH de la glande hypophysaire et, après une phase initiale de stimulation, elle désensibilise ces récepteurs.

Il se produit ainsi une suppression réversible des gonadotrophines hypophysaires, suivie d'une diminution rapide des taux sanguins de testostérone, stoppant ainsi la croissance du cancer prostatique (en effet, celle-ci est habituellement stimulée par la dihydrotestostérone qui est formée à partir de la testostérone au niveau des cellules de la prostate).

L'administration régulière d'acétate de leuproréline conduit à une réduction du nombre et/ou de la sensibilité des récepteurs à la GnRH de la glande hypophysaire et donc à une diminution des taux de LH, FSH et DHT (dihydrotestostérone), réduisant ainsi le taux de testostérone en dessous du seuil de castration.

L'effet inhibiteur anti-androgène de l'acétate de leuproréline sur la croissance du cancer prostatique a été démontré chez l'animal.

Des études expérimentales et cliniques ont démontré qu'un traitement de 6 mois avec ENANTONE LP 30 mg conduit à une inhibition de la libération de gonadotrophines après un effet initial stimulant.

L'administration sous cutanée d'ENANTONE LP 30 mg produit une augmentation des taux sanguins de LH et de FSH, entraînant une augmentation initiale des taux de stéroïdes gonadiques (testostérone et DHT). Des cas isolés d'exacerbation des symptômes durant les quelques premières semaines de traitement par agoniste de la GnRH ont été rapportés ; l'administration concomitante d'un anti-androgène approprié pourra être envisagée en début de traitement par leuproréline.

La poursuite du traitement entraîne une diminution des taux de LH et de FSH chez tous les patients, conduisant ainsi à une diminution des taux d'androgènes à des taux comparables à ceux d'une castration chirurgicale. Ceci se produit généralement dans un délai de 2 à 3 semaines après le début du traitement par l'agoniste de la GnRH et se maintient aussi longtemps que le produit est administré.

De plus, l'administration d'ENANTONE LP 30 mg permet de vérifier la sensibilité hormonale du cancer de prostate en cours de traitement. Elle représente une alternative à la castration chirurgicale.

A ce jour, il a été démontré que la leuproréline pouvait maintenir le taux de testostérone sous le seuil de castration durant 5 ans en administration continue.

La réponse clinique au traitement par ENANTONE LP 30 mg peut être évaluée en mesurant les taux sériques de testostérone, de phosphatase acide et de PSA (Prostate Specific Antigen). En particulier, il est généralement observé une augmentation du taux de testostérone suivie d'une diminution exponentielle puis d'une phase de stabilisation suggérant une suppression de la testostérone (taux inférieur au seuil de castration) qui se poursuit tout au long du traitement.

- La leuproréline administrée par voie sous-cutanée est bien absorbée. L'acétate de leuproréline, substance active, est libéré en continu à partir des polymères d'acide lactique durant 26 semaines (6 mois) après l'injection d'ENANTONE LP 30 mg. Les microsphères, dans lesquelles la substance active est enchâssée, se résorbent par la suite.
- Le premier pic de concentration plasmatique est atteint 2 heures après l'injection. Celui-ci est suivi d'une diminution rapide pour atteindre un niveau minimum de concentration. Un second pic de concentration est observé à la 4ème semaine ; les concentrations diminuent ensuite lentement pour atteindre un niveau inférieur à 100 pg/ml (observé à la 20ème semaine après l'injection).

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :
3 ans.

La stabilité de la suspension reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 25°C. Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

Précautions particulières de conservation :
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

La seringue pré-remplie est constituée de 2 compartiments. Chaque compartiment est délimité par 2 joints mobiles en matière plastique.

La préparation de la suspension s'effectue de la manière suivante:

·         Visser le piston au bout de la seringue pré-remplie (côté opposé à l'aiguille) jusqu'à ce que le joint en plastique commence à tourner dans la seringue.

·         Désagglomérer la poudre de microsphères en tapant doucement sur la seringue.

·         Pousser le piston jusqu'à ce que les 2 joints mobiles séparant les 2 chambres atteignent la limite bleue gravée sur la seringue.

Ne pas dépasser cette limite.

Homogénéiser la suspension en maintenant la seringue verticalement, aiguille vers le haut: taper légèrement mais fermement la seringue contre la main libre.

Ne pas secouer afin d'éviter la formation de bulles.

L'uniformisation de la suspension peut prendre 30 secondes en raison de la grande quantité de poudre. Si un amas de poudre persiste, taper légèrement sur une autre face de la seringue (faire tourner la seringue en la maintenant verticalement).

La suspension ainsi obtenue doit être homogène et lactescente.

Il est ensuite possible de procéder à l'injection sous cutanée d'ENANTONE LP 30 mg après avoir ôté le capuchon protecteur de l'aiguille.

Injecter dans les sites habituels de la voie sous -cutanée immédiatement après reconstitution de la suspension.

La présence du système de sécurité de l'aiguille est destinée à protéger le personnel soignant contre le risque de piqûre accidentelle.

270 mg de poudre + 1 ml de solvant en seringue pré-remplie à double compartiment ; boîte de 1.