Faslodex 250 mg, solution injectable, boîte de 1 seringue préremplie de 5 ml

Faslodex est un médicament sous forme de solution injectable à base de Fulvestrant (250 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 10/03/2004 par ASTRAZENECA au prix de 237,40€.

 

À propos

Principes actifs

• Fulvestrant

Excipients

• Ethanol
• Benzylique alcool
• Benzyle benzoate
• Huile de ricin

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • thérapeutique endocrine

    • antihormones et apparentés

      • anti-estrogènes

        • fulvestrant

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 10/03/2004.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Cancer du sein hormonodépendant chez la femme ménopausée

Indications thérapeutiques

Faslodex est indiqué dans le traitement du cancer du sein, localement avancé ou métastasé, chez la femme ménopausée possédant des récepteurs aux estrogènes positifs, en cas de récidive pendant ou après un traitement adjuvant par un anti-estrogène ou de progression de la maladie sous traitement par anti-estrogènes.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Grossesse et allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

Femmes adultes (y compris les patientes âgées)

La dose recommandée est de 500 mg une fois par mois, avec une dose supplémentaire de 500 mg deux semaines après la dose initiale.

Patients pédiatriques

L'utilisation de Faslodex n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescentes, la tolérance et l'efficacité n'ayant pas été démontrées pour ces tranches d'âge.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patientes souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min). La tolérance et l'efficacité n'ont pas été évaluées chez les patientes souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et, en conséquence, la prudence est recommandée chez ces patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patientes atteintes d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, comme l'exposition au fulvestrant peut être augmentée chez ces patientes, Faslodex devra être utilisé avec précaution. Il n'y a pas de données chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

Faslodex doit être administré en deux injections consécutives de 5 ml par injection intramusculaire lente dans le muscle fessier (1-2 minutes/injection), une dans chaque fesse. Pour des instructions détaillées sur l'administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Solution limpide, incolore à jaune, visqueuse.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Faslodex doit être utilisé avec prudence chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Faslodex doit être utilisé avec prudence chez les patientes souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).

 

En raison de la voie d'administration intramusculaire, Faslodex doit être utilisé avec prudence en cas d'antécédents d'affections hémorragiques, de thrombocytopénie et chez les patientes traitées par des anticoagulants.

 

Des événements thromboemboliques sont fréquemment observés chez les patientes atteintes de cancer du sein à un stade avancé et ont été rapportés avec Faslodex dans les études cliniques (voir rubrique Effets indésirables). Ceci doit être pris en compte lorsque Faslodex est prescrit à des patientes à risque.

 

Il n'y a pas de données sur les effets à long terme du fulvestrant sur les os. Etant donné le mécanisme d'action du fulvestrant, il existe un risque potentiel d'ostéoporose.

 

Grossesse et allaitement

Faslodex est contre-indiqué lors de la grossesse (voir rubrique Contre-indications). Le fulvestrant traverse le placenta après une injection unique intramusculaire chez la rate et la lapine. Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur les fonctions de reproduction, augmentation de l'incidence des anomalies et des morts foetales (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Les patientes en âge de procréer doivent être informées sur l'utilisation et la nécessité d'une contraception efficace pendant le traitement. En cas de grossesse survenant lors du traitement par Faslodex la patiente devra être avertie du risque potentiel pour le foetus et du risque potentiel de fausse couche.

 

L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Faslodex. Le fulvestrant est excrété dans le lait de rates qui allaitent. Il n'y a pas de données sur l'excrétion du fulvestrant dans le lait maternel. Compte tenu du risque potentiel d'effets indésirables sévères du fulvestrant pour le nourrisson allaité, l'utilisation en cours d'allaitement est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Une étude clinique d'interaction avec le midazolam (substrat du CYP3A4) a montré que le fulvestrant n'inhibe pas le CYP3A4. Des études d'interaction avec la rifampicine (inductrice du CYP3A4) et du kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) n'ont révélé aucune modification cliniquement significative de la clairance du fulvestrant. Aucun ajustement de la dose n'est donc nécessaire chez les patientes recevant concomitamment du fulvestrant et des inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4.

 

Effets indésirables

Cette rubrique fournit des informations basées sur tous les effets indésirables observés lors des études cliniques, des études postérieures à la mise sur le marché ou des déclarations spontanées. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : réactions au site d'injection, asthénie, nausée, et augmentation des enzymes hépatiques.

Les catégories de fréquence des effets indésirables ci-après ont été calculées sur la base du groupe traité par Faslodex 500 mg à partir des analyses de tolérance poolées des études CONFIRM (Etude D6997C00002), FINDER 1 (Etude D6997C00004), FINDER 2 (Etude D6697C00006), et NEWEST (Etude D6997C0003) qui ont comparé Faslodex 500 mg à Faslodex 250 mg. Les fréquences dans le tableau suivant ont été établies à partir de tous les événements rapportés, indépendamment de l'évaluation de la causalité par l'investigateur.

Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par fréquence et par Système Organe Classe (SOC). Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables

SOC	Très fréquents ≥ 10%	Fréquents ≥ 1- < 10%	Peu fréquents ≥ 0,1 - < 1%.
Affections du système nerveux		Céphalées
Affections gastro­intestinales	Nausées	Vomissements, diarrhées
Infections et infestations		Infections urinaires
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Eruptions cutanées
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Douleurs dorsalesa
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Anorexiea
Affections vasculaires		Thrombo-embolies veineusesa, bouffées de chaleur
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Asthéniea, Réactions au site d'injection
Affections du système immunitaire		Réactions d'hypersensibilité
Affections hépatobiliaires	Augmentation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines)a
Affections des organes de reproduction et du sein			Moniliase vaginale Leucorrhée Hémorragie vaginale

^a inclus des effets indésirables pour lesquels l'étendue exacte de la contribution de Faslodex ne peut être évaluée en raison de la maladie sous-jacente.

 

Surdosage

On ne dispose d'aucune expérience relative à un surdosage dans l'espèce humaine. Au cours des études chez l'animal, aucun effet autre que ceux liés directement ou indirectement à l'activité anti-estrogène n'a été mis en évidence à des doses plus élevées de fulvestrant (voir rubrique données de sécurité précliniques). En cas de surdosage, un traitement symptomatique est recommandé.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Faslodex n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant l'asthénie ayant été rapportée très fréquemment avec Faslodex la prudence s'impose pour les patientes présentant cet effet indésirable quand elles conduisent un véhicule ou utilisent des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique: Anti-estrogènes, code ATC: L02BA03

Mécanisme d'action

 

Le fulvestrant est un antagoniste compétitif des récepteurs aux estrogènes (RE) avec une affinité comparable à l'estradiol. Le fulvestrant bloque les actions trophiques des estrogènes sans posséder une quelconque activité agoniste partielle (de type estrogène). Son mécanisme d'action est associé à une diminution des taux d'expression de la protéine du récepteur aux estrogènes. Des études cliniques menées chez des patientes ménopausées présentant un cancer primaire du sein ont montré que le fulvestrant diminuait significativement l'expression de la protéine RE dans les tumeurs RE positives par comparaison au placebo. Une diminution significative de l'expression des récepteurs à la progestérone a été également observée, en corrélation avec l'absence d'effet estrogénique intrinsèque.

Tolérance et efficacité clinique dans le cancer du sein à un stade avancé

Un essai clinique de phase III a été réalisé chez 736 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, dont la maladie a récidivé pendant ou après une hormonothérapie adjuvante ou dont la maladie a progressé suite à une hormonothérapie. Cet essai a comparé l'efficacité et la tolérance de Faslodex 500 mg (n=362) à Faslodex 250 mg (n=374). Le critère principal était le temps jusqu'à progression, les critères secondaires clés d'efficacité incluaient le taux de réponse objective (RO%), le bénéfice clinique (BC) et la survie globale (SG). Les résultats d'efficacité de l'étude CONFIRM sont résumés dans le Tableau 2.

Tableau 2     Résumé des résultats du critère principal d'efficacité (TTP) et des critères secondaires clés d'efficacité de l'étude CONFIRM

Variable	Méthode de calcul ;	Faslodex 500 mg	Faslodex 250 mg	Comparaison entre les groupes (Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg)
	comparaison des traitements	(N=362)	(N=374)	Hazard ratio / odds ratio	IC 95%	Valeur de p
TTP	Médiane en mois de K-M; hazard ratio	6,5	5,5	0,80	0,68 - 0,94	0,006
RO (%)a	% de patients avec une RO; odds ratio	13,8	14,6	0,94	0,57 - 1,55	0,795
BC (%)	% de patients avec un BC; odds ratio	45,6	39,6	1,28	0,95 - 1,71	0,100
SG	Médiane en mois de K-M; hazard ratio	25,1	22,8	0,84	0,69 - 1,03	0,091

^aLe taux de RO a été calculé chez les patients qui étaient évaluables à l'inclusion (ie, ceux avec une pathologie mesurable à l'inclusion: 240 patientes dans le groupe Faslodex 500 mg et 261 patientes dans le groupe Faslodex 250 mg).

TTP : temps jusqu'à progression; RO(%) : taux de réponse objective; RO : Réponse objective; BC(%) : Pourcentage de bénéfice clinique; BC : Bénéfice clinique; SG : Survie globale; K-M : Kaplan-Meier; IC : Intervalle de confiance.

Deux essais cliniques de phase III ont été réalisés chez 851 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, dont la maladie a récidivé pendant ou après une hormonothérapie adjuvante ou dont la maladie a progressé suite à une hormonothérapie. 77% de la population de l'étude présentait un cancer du sein avec des récepteurs aux estrogènes positifs. Ces essais ont comparé la tolérance et l'efficacité d'une administration mensuelle de Faslodex 250 mg à celles de l'administration quotidienne d'1 mg d'anastrozole (inhibiteur de l'aromatase). Le Faslodex à la dose mensuelle de 250 mg s'est montré dans son ensemble au moins aussi efficace que l'anastrozole en termes de temps jusqu'à progression, de réponse objective, de temps jusqu'au décès. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée sur ces critères entre les deux groupes. Le critère principal était le temps jusqu'à progression. L'analyse combinée des deux études montre que 83% des patientes du groupe fulvestrant ont vu leur maladie progresser contre 85% des patientes du groupe anastrozole. L'analyse combinée des deux études montrait que le hazard ratio de Faslodex 250 mg par rapport à l'anastrozole pour le temps jusqu'à progression était de 0,95 (IC 95% 0,82 à 1,10). Le taux de réponse objective était de 19,2% dans le groupe Faslodex 250 mg, de 16,5% dans le groupe anastrozole. Le délai médian jusqu'au décès a été de 27,4 mois pour les patientes traitées par le fulvestrant et de 27,6 mois pour les patientes traitées par l'anastrozole. Le hazard ratio de Faslodex 250 mg par rapport à l'anastrozole pour le temps jusqu'au décès était de 1,01 (IC 95% 0,86 à 1,19).

Effets sur l'endomètrepost-ménopausique

Les données pré-cliniques ne suggèrent pas un effet stimulant du fulvestrant sur l'endomètre post-ménopausique (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Une étude de 2 semaines réalisée chez des volontaires saines ménopausées traitées par 20 microgrammes/jour d'éthinyl-estradiol a montré qu'un pré-traitement par 250 mg de Faslodex réduit significativement la stimulation de l'endomètre post-ménopausique comparé à un pré-traitement par placebo, évaluée par ultrasons de l'épaisseur de l'endomètre.

Il n'y a pas de données sur les effets à long terme du fulvestrant sur l'endomètre post-ménopausique. Aucune donnée n'est disponible sur la morphologie de l'endomètre.

Dans deux études de court terme (1 et 12 semaines) portant sur des patientes préménopausées souffrant de pathologies gynécologiques bénignes, aucune différence significative au niveau de l'épaisseur de l'endomètre (mesures par ultra-sons) n'a été observée entre les groupes fulvestrant et placebo.

Effets sur l'os

Il n'y a pas de données sur les effets à long terme du fulvestrant sur l'os.

Absorption

Après injection intramusculaire de Faslodex à action prolongée, le fulvestrant est absorbé lentement et la concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte au bout de 5 jours environ. L'administration de Faslodex 500 mg aboutit à des niveaux d'expositions proches de (ou équivalents à) l'état d'équilibre dans le premier mois de l'administration (moyenne [CV]: AUC 475 [33,4%] ng.jours/ml, C_max 25,1 [35,1%] ng/ml, C_min 16,3 [25,9%] ng/ml, respectivement). A l'équilibre, les concentrations plasmatiques de fulvestrant se situent dans une fenêtre relativement étroite et présentent jusqu'à environ un facteur 3 entre les concentrations maximales et les concentrations minimales observées. Après injection intramusculaire, les concentrations plasmatiques augmentent proportionnellement à la dose injectée, pour des doses allant de 50 à 500 mg.

 

Distribution

La distribution du fulvestrant est rapide et importante. Le volume apparent de distribution élevé à l'équilibre (Vd_ss) d'environ 3 à 5 l/kg suggère une forte distribution extravasculaire. Le fulvestrant est fortement lié (99%) aux protéines plasmatiques, principalement aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) de basse densité (LDL) et de haute densité (HDL).

Aucune étude d'interactions par compétition au niveau des sites de fixation protéique n'a été menée. Le rôle éventuel des globulines se fixant aux hormones sexuelles (SHBG) n'a pas été déterminé.

 

Métabolisme

Le métabolisme du fulvestrant n'a pas été pleinement étudié mais il implique divers processus éventuels de biotransformation analogues à ceux des stéroïdes endogènes. Les métabolites identifiés (incluant les métabolites 17-cétone, sulfone, 3-sulfate, 3- et 17- glucuronide) présentent une activité inférieure ou similaire à celle du fulvestrant dans les modèles d'études de l'activité anti-estrogénique. Les études réalisées avec des préparations de foie humain et des enzymes humaines recombinantes montrent que parmi les iso-enzymes du cytochrome P-450, seul le CYP3A4 intervient dans l'oxydation du fulvestrant, alors que des mécanismes autres que la voie P450 semblent prédominants in vivo. Les données obtenues in vitro suggèrent que le fulvestrant n'inhibe pas les isoenzymes du cytochrome P450.

 

Elimination

Le fulvestrant est principalement éliminé sous forme métabolisée. L'élimination se fait principalement dans les fèces, moins de 1% de la dose étant éliminé dans les urines. La clairance du fulvestrant est élevée, 11±1,7 ml/min/kg, suggérant un taux d'extraction hépatique élevé. La demi-vie terminale (t_1/2) après administration intramusculaire dépend du taux d'absorption et a été estimée à 50 jours.

 

Populations spéciales

L'analyse de pharmacocinétique de population effectuée sur les données des études de phase III n'a détecté aucune modification du profil pharmacocinétique du fulvestrant en fonction de l'âge (33 à 89 ans), du poids (40 à 127 kg) ou de la race des patientes.

 

Insuffisance rénale

Chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère à modérée, aucune modification cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques du fulvestrant n'a été observée.

 

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du fulvestrant a été évaluée en dose unique dans une étude clinique chez des patientes atteintes d'une insuffisance hépatique légère à modérée (scores de Child Pugh A et B). Une dose élevée d'une formulation injectable intramusculaire, de courte durée d'action, a été utilisée. L'AUC des patientes présentant une insuffisance hépatique a été jusqu'à environ 2,5 fois supérieure à celle des sujets sains. Chez les patientes recevant du Faslodex, une augmentation de l'exposition de cette amplitude devrait être bien tolérée. Les patientes atteintes d'une insuffisance hépatique sévère (score de Child Pugh C) n'ont pas été étudiées.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

4 ans.

 

Précautions particulières de conservation :

 

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Conserver la seringue pré-remplie dans l'emballage d'origine pour protéger de la lumière.

Vu l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit être mélangé avec aucun autre médicament.

Instructions pour l'administration

Avertissement - Ne jamais stériliser à l'autoclave l'aiguille protégée (aiguille protégée hypodermique BD SafetyGlide^TM) avant utilisation. Pendant toute la durée de l'utilisation et de la procédure d'élimination de l'aiguille, les mains doivent toujours rester derrière l'aiguille.

 

Pour chacune des deux seringues :

• Retirez le corps de la seringue en verre du plateau-support et vérifiez qu'il n'a pas été endommagé.

• Rompez l'opercule de la protection en plastique blanc de la connexion Luer de la seringue pour enlever le protège-embout en caoutchouc qui est attaché à son extrémité

• Retirez l'emballage extérieur de l'aiguille protégée (BD SafetyGlide). Fixez l'aiguille protégée sur la connexion Luer  

• Tournez fermement jusqu'à fixation

• Fixez par rotation l'aiguille sur la connexion Luer.

• Débloquez le protège-aiguille en tirant d'un coup sec afin de ne pas en endommager la pointe de l'aiguille.

• Ne retirez le protège-aiguille qu'au-dessus du site d'injection.

• Les solutions à usage parentéral doivent être contrôlées visuellement avant administration afin de détecter la présence de particules ou un changement de coloration.

• Chassez les bulles de la seringue.

• Injectez lentement en intramusculaire

(1-2 minutes/injection) dans le muscle fessier. Pour plus de facilité, le biseau de l'aiguille est orienté du côté du bras du levier.

• Après injection, enclenchez immédiatement le dispositif de protection de l'aiguille en poussant à fond le bras de levier avec le doigt .

NOTE : Tenez la seringue écartée de vous-même et d'autrui pour enclencher la protection. Ecoutez le clic et vérifiez visuellement que l'aiguille a bien été complètement recouverte.

 

Elimination

Les seringues pré-remplies sont exclusivement à usage unique.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

BD SafetyGlide est une marque de Becton Dickinson and Company et est marquée CE : CE 0050.

 

La présentation en seringue pré-remplie se compose de :

 

Une seringue pré-remplie en verre neutre transparent de type 1 avec un piston poussoir en polystyrène munie d'un système de fermeture garantissant l'inviolabilité contenant 5 ml de solution Faslodex pour injection.

Une aiguille protégée (BD SafetyGlide^TM) à connecter au corps de la seringue est également fournie.