Somavert 15 mg, poudre et solvant pour solution injectable, boîte de 30 flacons de poudre + flacons de solvant de 1 ml

Somavert est un médicament sous forme de poudre et solvant pour solution injectable (30) à base de Pegvisomant (15 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 13/11/2002 par PFIZER au prix de 2 788,56€.

 

À propos

Principes actifs

• Pegvisomant

Excipients

• Poudre :
• Glycine
• Mannitol (E421)
• Phosphate disodique
• Dihydrogénophosphate de sodium
• Solvant :
• Eau pour préparations injectables
• Substrats d'origine :
• Protéines d'Escherichia coli

Classification ATC

• hormones systémiques, hormones sexuelles exclues

  • hormones hypophysaires, hypothalamiques, hormones de l'anté-hypophyse, analogues

    • hormones de l'anté-hypophyse et analogues

      • antagonistes de la somatropine

        • pegvisomant

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 13/11/2002.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Acromégalie

Indications thérapeutiques

Traitement de l'acromégalie chez des patients adultes qui ont eu une réponse insuffisante à la chirurgie et/ou la radiothérapie et chez lesquels un traitement médical approprié par les analogues de la somatostatine n'a pas normalisé les concentrations en IGF-I ou n'a pas été toléré.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'acromégalie.

Posologie

Une dose de charge de 80 mg de pegvisomant devra être administrée par voie sous-cutanée sous contrôle médical. Ensuite, SOMAVERT 10 mg reconstitué dans 1 mL de solvant devra être administré une fois par jour par voie sous-cutanée.

L'ajustement de dose devra être basé sur les taux sériques d'IGF-1. Les concentrations sériques

d'IGF-1 doivent être mesurées toutes les quatre à six semaines, et une adaptation appropriée des doses doit être faite par pallier de 5 mg/jour de façon à maintenir la concentration d'IGF-1 sérique dans la fourchette normale correspondant à l'âge du patient et à maintenir une réponse thérapeutique optimale.

La dose maximale ne doit pas dépasser 30 mg/jour.

Pour les différents schémas posologiques, les dosages suivants sont disponibles : SOMAVERT 10 mg, SOMAVERT 15 mg, SOMAVERT 20 mg, SOMAVERT 25 mg et SOMAVERT 30 mg.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de SOMAVERT chez les enfants âgés de 0 à 17 ans n'ont pas été établies.

Aucune donnée n'est disponible.

Personnes âgées

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire.

Patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique

La tolérance et l'efficacité de SOMAVERT chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique n'ont pas été établies.

Mode d'administration

Le pegvisomant doit être administré par injection sous-cutanée.

Le site d'injection doit être alterné quotidiennement afin de prévenir la survenue de lipohypertrophie.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

La poudre est blanche à légèrement blanche.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Tumeurs sécrétant de l'hormone de croissance

Les tumeurs pituitaires sécrétant de l'hormone de croissance peuvent parfois se développer, entrainant des complications graves (par exemple, altérations du champ visuel). Le traitement par pegvisomant ne réduit pas la taille de la tumeur. Tous les patients ayant ce type de tumeur doivent faire l'objet d'une surveillance attentive afin d'éviter toute augmentation de la taille de celle-ci lors du traitement.

Surveillance des concentrations d'IGF-1 sériques

Le pegvisomant est un antagoniste puissant de l'hormone de croissance. L'administration de ce médicament peut entraîner un tableau de déficit en hormone de croissance, malgré la présence de taux sériques élevés d'hormone de croissance. Les concentrations d'IGF-1 sériques doivent être surveillées et maintenues dans la fourchette normale correspondant à l'âge du patient en adaptant la dose de pegvisomant.

Augmentations des concentrations d'ALAT ou d'ASAT

Les concentrations sériques d'alanine aminotransférase (ALAT) et d'aspartate aminotransférase (ASAT) doivent être surveillées à des intervalles de quatre à six semaines pendant les six premiers mois de traitement par pegvisomant, ou à tout moment chez les patients présentant des symptômes d'hépatite. En cas d'augmentation des concentrations d'ALAT et d'ASAT ou en cas d'antécédents de traitement par tout analogue de la somatostatine, il faudra éliminer une pathologie obstructive des voies biliaires. L'administration du pegvisomant devra être arrêtée si les signes de maladie du foie persistent.

Hypoglycémie

L'étude conduite avec le pegvisomant chez les patients diabétiques traités par insuline ou par hypoglycémiants oraux a révélé un risque d'hypoglycémie dans cette population. En conséquence, chez les patients acromégales et diabétiques une réduction des doses d'insuline ou d'hypoglycémiants oraux pourra être nécessaire (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.).

Augmentation de la fertilité

Les bénéfices thérapeutiques d'une réduction de la concentration d'IGF-1, conduisant à une amélioration des conditions cliniques des patients, peuvent potentiellement accroître la fertilité des patientes. Les patientes doivent être conseillées pour qu'elles utilisent des moyens de contraception adéquates si nécessaire. Le pegvisomant n'est pas recommandé pendant la grossesse (voir aussi rubrique Grossesse et allaitement.).

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi. Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de pegvisomant chez la femme enceinte.

Les études réalisées chez l'animal ne sont pas suffisantes au regard des effets sur la grossesse, le développement embryofoetal, la parturition et le développement postnatal (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'humain est inconnu.

SOMAVERT ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.).

Allaitement

L'excrétion du pegvisomant dans le lait maternel n'a pas été étudiée chez l'animal. Les données cliniques sont trop limitées (un cas rapporté) pour conclure à l'excrétion de pegvisomant dans le lait maternel humain. Par conséquent, le pegvisomant ne devra pas être utilisé chez les femmes qui allaitent. Toutefois, l'allaitement peut être continué si ce médicament est arrêté : cette décision devra prendre en compte le bénéfice du traitement par pegvisomant pour la mère et le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant.

Fertilité

Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible pour le pegvisomant.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. La poursuite du traitement avec les analogues de la somatostatine devra être évaluée. L'utilisation de ce médicament en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'acromégalie n'a pas été étudiée de façon approfondie.

Il est possible que les patients recevant de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux nécessitent une réduction des doses de ces substances actives en raison de l'effet du pegvisomant sur la sensibilité à l'insuline (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.).

Une analogie structurelle importante du pegvisomant avec l'hormone de croissance est à l'origine de réactions croisées avec les dosages d'hormone de croissance disponibles sur le marché. Les concentrations sériques thérapeutiques efficaces de ce médicament étant généralement 100 à 1000 fois supérieures à celles de l'hormone de croissance naturelle observées en cas d'acromégalie, les mesures de concentrations sériques d'hormone de croissance avec les dosages disponibles sur le marché seront faussées. La surveillance ou l'adaptation d'un traitement par pegvisomant ne devra donc pas s'appuyer sur les concentrations sériques d'hormone de croissance déterminées avec ces dosages.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance du produit :

La liste ci-dessous contient des effets indésirables observés lors des essais cliniques avec SOMAVERT.

Au cours des études cliniques, chez les patients traités par pegvisomant (n = 160), la plupart des effets indésirables était d'une intensité légère à modérée, d'une durée limitée et n'a pas nécessité l'arrêt du traitement.

Au cours des études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment observés et considérés comme liés au traitement par pegvisomant chez plus de 5% des patients acromégales, ont été les suivants : réactions au point d'injection 11%, hyperhidrose 7%, céphalées 6% et asthénie 6%.

Liste des effets indésirables :

La liste ci-dessous regroupe les effets indésirables observés au cours des études cliniques ou rapportés spontanément, classés par système d'organes et par fréquence. Les effets rapportés après la commercialisation du produit sont inclus en italique.

Les effets secondaires sont listés selon les catégories suivantes: Fréquent : ? 1/100 à < 1/10

Peu fréquent : ? 1/1000 à < 1/100

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : thrombocytopénie, leucopénie, leucocytose, diathèse hémorragique

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : hypercholestérolémie, prise de poids, hyperglycémie, sensation de faim Peu fréquent : hypertriglycéridémie, hypoglycémie

Affections du système immunitaire :

Fréquence indéterminée : réactions d'hypersensibilité systémique*

Affections psychiatriques :

Fréquent : perturbations des rêves, troubles du sommeil

Peu fréquent : colère, apathie, confusion, augmentation de la libido, crise de panique, perte de la mémoire immédiate

Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalées, étourdissement, somnolence, tremblements Peu fréquent : hypoesthésie, dysgueusie, migraine, narcolepsie

Affections oculaires :

Peu fréquent : fatigue oculaire, douleur oculaire

Affections de l'oreille et du labyrinthe : Peu fréquent : syndrome de Ménière

Affections cardiaques :

Fréquent : œdèmes périphériques

Affections vasculaires : Fréquent : hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Peu fréquent : dyspnée

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : diarrhée, constipation, nausées, vomissements, météorisme abdominal, dyspepsie, flatulence

Peu fréquent : bouche sèche, hémorroïdes, sialorrhée, troubles dentaires Affections hépatobiliaires :

Fréquent : tests fonctionnels hépatiques anormaux (par exemple : élévation des transaminases) (voir

rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Fréquent : hyperhidrose, prurit, rash

Peu fréquent : œdème facial, peau sèche, contusion, tendance accrue à l'ecchymose, sueurs nocturnes

Affections musculo-squelettiques et systémiques : Fréquent : arthralgie, myalgie,

Peu fréquent : arthrite

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : hématurie, protéinurie, polyurie, insuffisance rénale

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : syndrome pseudo-grippal, fatigue, ecchymose ou hémorragie au niveau du site d'injection, réaction au niveau du site d'injection (incluant une hypersensibilité au niveau du site d'injection), hypertrophie au niveau du site d'injection (par exemple une lipohypertrophie)*, asthénie

Peu fréquent : fièvre, sensations anormales, trouble de la cicatrisation,

* voir ci-dessous la description des effets indésirables sélectionnés. Description des effets indésirables sélectionnés

La plupart des réactions au niveau du site d'injection caractérisées par des érythèmes et une douleur localisés, se résolvent spontanément avec un traitement symptomatique local, sans arrêt du traitement par pegvisomant. La survenue d'une hypertrophie au niveau du site d'injection, incluant une lipohypertrophie, a été observée.

Le développement d'anticorps isolés anti-hormone de croissance à une faible concentration a été observé chez 16,9% des patients traités par pegvisomant. La signification clinique de ces anticorps est inconnue.

Des réactions d'hypersensibilité systémique incluant des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, des laryngospasmes, des angioedèmes, des réactions cutanées généralisées (rash, érythème, prurit, urticaire) ont été rapportées lors d'utilisations après la commercialisation. Certains patients ont dû être

hospitalisés. Ces symptômes ne sont pas réapparus chez les patients pour lesquels le produit a été de nouveau administré.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

L'expérience d'un surdosage avec le pegvisomant est limitée. Un seul cas de surdosage aigu a été rapporté pour lequel un patient, ayant reçu 80 mg/jour pendant 7 jours, a présenté un léger surcroît de fatigue et une sécheresse de la bouche. Dans la semaine suivant l'arrêt du traitement, on a noté les effets indésirables suivants : insomnie, surcroît de fatigue, œdème périphérique, tremblements et prise de poids. Deux semaines après arrêt du traitement, une leucocytose et une hémorragie modérée au niveau des sites d'injection ou de ponction veineuse ont été observées, qui peuvent être considérées imputables au pegvisomant.

En cas de surdosage, l'administration de ce médicament doit être interrompue et ne doit pas être reprise avant que les taux d'IGF-1 ne soient revenus dans la fourchette normale ou au-dessus de celle- ci.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres hormones de l'anté-hypophyse et analogues, Code ATC : H01AX01.

Mécanisme d'action

Le pegvisomant est un analogue de l'hormone de croissance humaine modifié par génie génétique pour être un antagoniste du récepteur de l'hormone de croissance.Le pegvisomant se lie aux récepteurs membranaires de l'hormone de croissance où il bloque la liaison de l'hormone de croissance et interfère par conséquent avec la transduction intracellulaire des signaux de l'hormone de croissance.

Le pegvisomant est hautement sélectif pour le récepteur de l'hormone de croissance et n'interagit pas avec les récepteurs d'autres cytokines, dont la prolactine.

Effets pharmacodynamiques

L'inhibition de l'action de l'hormone de croissance par le pegvisomant entraine une baisse des concentrations sériques moyennes de l'IGF-I (Insulin-like Growth Factor-I), ainsi que celles des autres protéines sériques stimulées par l'hormone de croissance telles que l'IGF-I libre, la sous-unité

acide-labile de l'IGF-I (ALS) et l'IGFBP-3 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3). Efficacité et sécurité clinique

Des patients acromégales (n = 112) ont été traités au cours d'une étude comparative pegvisomant versus placebo, multicentrique, randomisée, en double aveugle d'une durée de 12 semaines. Des réductions dose-dépendantes, statistiquement significatives des valeurs moyennes d'IGF-I (p<0,0001), d'IGF-I libre (p<0,05), d'IGFBP-3 (p<0,05) et d'ALS (p<0,05) ont été observées au cours de toutes les visites suivant l'inclusion dans les groupes traités par pegvisomant. La concentration d'IGF-I s'est normalisée à la fin de cette étude (semaine 12) chez 9,7%, 38,5%, 75% et 82% des sujets traités par placebo et par 10 mg/jour, 15 mg/jour ou 20 mg/jour de pegvisomant respectivement.

Des différences statistiquement significatives par rapport au placebo (p<0,05) ont été observées pour l'amélioration du score total des signes et symptômes.

Un groupe de 38 sujets acromégales a été suivi dans le cadre d'une étude en ouvert, à long terme, avec titration, pendant au moins 12 mois consécutifs de traitement quotidien par pegvisomant (moyenne = 55 semaines). Dans cette cohorte, la concentration moyenne d'IGF-I est passée de 917 ng/mL à 299 ng/mL, 92% des patients ayant atteint une concentration d'IGF-I (ajustée en fonction de l'âge) normale.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration sous-cutanée, l'absorption de pegvisomant est lente et prolongée ; les pics de concentration sérique ne sont généralement pas atteints avant 33-77 heures suivant l'administration. L'absorption moyenne d'une dose sous-cutanée est de 57% par rapport à une dose intraveineuse.

Distribution

Le volume apparent de distribution du pegvisomant est relativement faible (7 à 12 L). Biotransformation

Le métabolisme du pegvisomant n'a pas été étudié. Élimination

La clairance systémique totale moyenne du pegvisomant après administration répétée est estimée à 28 mL/h pour des doses sous-cutanées de 10 à 20 mg/jour. La clairance rénale du pegvisomant est

négligeable et participe pour moins de 1% à la clairance totale. Le pegvisomant s'élimine lentement du sérum, avec une demi-vie moyenne variant en général de 74 à 172 heures après administration unique ou répétée.

Linéarité/non-linéarité

Après une seule injection sous cutanée de pegvisomant, on n'observe pas de linéarité avec des doses croissantes de 10, 15 ou 20 mg. Une cinétique proche de la linéarité, à l'état d'équilibre, est observée dans les études de pharmacocinétique. Les données provenant de 2 études à long terme, sur 145 patients ayant reçu des doses journalières de 10, 15 ou 20 mg montrent que les concentrations sériques moyennes de pegvisomant (? DS) sont approximativement de 8800 ? 6300, 13 200 ? 8000 et

15 600 ? 10 300 ng/mL, respectivement.

Les propriétés pharmacocinétiques du pegvisomant sont similaires chez les volontaires sains normaux et chez les patients acromégales. Toutefois, les sujets ayant une surcharge pondérale ont tendance à présenter une clairance totale du pegvisomant supérieure à celle des sujets plus légers, et peuvent par conséquent nécessiter des doses de pegvisomant plus importantes.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études de toxicologie en administration répétée chez le rat et chez le singe n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Cependant, du fait de la réponse pharmacologique marquée chez le singe, les expositions systémiques supérieures à celles atteintes chez les patients traités à doses thérapeutiques n'ont pas été étudiées. Excepté un test du segment II chez le lapin, aucune autre étude de toxicité sur la fonction de reproduction n'a été conduite.

Dans l'étude de carcinogénèse chez le rat, des histiocytomes fibreux malins, associés à une fibrose et à une inflammation histiocytaire, ont été observés aux sites d'injection chez les mâles et ce à des

niveaux d'exposition trois fois supérieurs à l'exposition chez l'homme sur la base des concentrations plasmatiques moyennes obtenues lors de deux études au long terme à une dose journalière de 30 mg. La pertinence clinique de cette observation pour l'homme n'est pas connue.

Absorption

Après administration sous-cutanée, l’absorption de pegvisomant est lente et prolongée ; les pics de concentration sérique ne sont généralement pas atteints avant 33-77 heures suivant l’administration.

L’absorption moyenne d’une dose sous-cutanée est de 57% par rapport à une dose intraveineuse.

Distribution

Le volume apparent de distribution du pegvisomant est relativement faible (7 à 12 L).

Biotransformation

Le métabolisme du pegvisomant n’a pas été étudié.

Élimination

La clairance systémique totale moyenne du pegvisomant après administration répétée est estimée à 28 mL/h pour des doses sous-cutanées de 10 à 20 mg/jour. La clairance rénale du pegvisomant est négligeable et participe pour moins de 1% à la clairance totale. Le pegvisomant s’élimine lentement du sérum, avec une demi-vie moyenne variant en général de 74 à 172 heures après administration unique ou répétée.

Linéarité/non-linéarité

Après une seule injection sous cutanée de pegvisomant, on n’observe pas de linéarité avec des doses croissantes de 10, 15 ou 20 mg. Une cinétique proche de la linéarité, à l’état d’équilibre, est observée dans les études de pharmacocinétique. Les données provenant de 2 études à long terme, sur 145 patients ayant reçu des doses journalières de 10, 15 ou 20 mg montrent que les concentrations sériques moyennes de pegvisomant ( DS) sont approximativement de 8800  6300, 13 200  8000 et 15 600  10 300 ng/mL, respectivement.

Les propriétés pharmacocinétiques du pegvisomant sont similaires chez les volontaires sains normaux et chez les patients acromégales. Toutefois, les sujets ayant une surcharge pondérale ont tendance à présenter une clairance totale du pegvisomant supérieure à celle des sujets plus légers, et peuvent par conséquent nécessiter des doses de pegvisomant plus importantes.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans.

Après reconstitution, le produit doit être utilisé immédiatement.

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Après reconstitution :

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

La poudre doit être reconstituée dans 1 mL de solvant.

Ajouter du solvant dans le flacon contenant la poudre pour solution injectable. Dissoudre délicatement la poudre par un mouvement de rotation lent. Ne pas secouer vigoureusement car cela pourrait dénaturer la substance active.

Après reconstitution si la solution est trouble ou contient des particules en suspension, le produit doit être détruit.

Pour usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (caoutchouc butyl). La couleur du capuchon de protection en plastique est spécifique au dosage du produit.
Le flacon de poudre contient 15 mg de pegvisomant.

Le flacon de solvant contient 8 mL d'eau pour préparations injectables. Boîte de 30.