Tiorfan 10 mg nourrissons, poudre orale en sachet-dose, boîte de 16 sachets-dose

Tiorfan nourrisson est un médicament sous forme de poudre orale (16) à base de Racécadotril (10 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 20/09/1999 par BIOPROJET PHARMA au prix de 7,03€.

 

À propos

Principes actifs

• Racécadotril

Excipients

• Saccharose
• Silice (E551)
• Polyacrylate
• Arôme abricot :
• Vanilline
• Gamma undécalactone
• Gamma nonalactone
• Allyle caproate
• Citron
• Néroli
• Orange
• Gomme arabique (E414)
• Sorbitol (E420)
• Maltodextrine

Classification ATC

• voies digestives et métabolisme

  • antidiarrhéiques, anti-inflammatoires et anti-infectieux intestinaux

    • autres antidiarrhéiques

      • autres antidiarrhéïques

        • racécadotril

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 20/09/1999.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Diarrhée aiguë

Indications thérapeutiques

En complément à la réhydratation orale, traitement symptomatique des diarrhées aiguës du nourrisson.

L'importance de la réhydratation par soluté de réhydratation orale ou par voie intraveineuse doit être adaptée en fonction de l'intensité de la diarrhée, de l'âge et des particularités de l'enfant (maladies associées...).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

·         Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

·         Association avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) en cas d'antécédents d'angio-oedème sous IEC (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Tiorfan 10 mg est indiqué chez le nourrisson à partir d'un mois et de moins de 13 kg

Posologie

La posologie usuelle journalière est établie en fonction du poids corporel sur la base de 1,5 mg/kg par prise avec une prise d'emblée puis trois prises réparties dans la journée.

En pratique :

Nombre de sachet(s) par prise en fonction du poids corporel du nourrisson:

·         Pour un nourrisson de moins de 9 Kg : 1 sachet, 3 fois par jour

·         Pour un nourrisson de 9 à 13 kg : 2 sachets, 3 fois par jour.

Mode d'administration

La poudre peut être versée soit dans l'alimentation, soit dans un verre d'eau ou un biberon, en remuant bien et en faisant avaler la totalité du mélange immédiatement.

Le 1er jour: une prise d'emblée puis 3 prises réparties dans la journée.

Les jours suivants: 3 prises réparties dans la journée.

Le traitement sera poursuivi jusqu'au retour de deux selles moulées, sans dépasser 7 jours.

Populations particulières

Aucune étude n'a été menée chez les enfants de moins de 3 mois.

Aucune étude n'a été menée chez les enfants souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

La poudre peut être versée soit dans l'alimentation, soit dans un verre d'eau ou un biberon, en remuant bien et en faisant avaler la totalité du mélange immédiatement.

Poudre blanche avec une odeur caractéristique d'abricot.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Le traitement par Tiorfan n'est qu'un traitement adjuvant, en complément de la réhydratation orale et ne dispense en aucun cas de celle-ci.  La réhydratation doit être systématique chez les nourrissons/ enfants présentant une diarrhée aiguë, afin de prévenir ou traiter la déshydratation, et doit être adaptée de façon à compenser les pertes hydroélectrolytiques.

Le traitement des diarrhées aiguës chez l'enfant repose essentiellement sur la correction des pertes en eau et électrolytes par utilisation de solutés de réhydratation orale et la réalimentation précoce dont les modalités dépendent en fonction de l'âge de l'enfant et du type de l'alimentation antérieure à la diarrhée.

En cas de diarrhée sévère ou prolongée, de vomissement important ou de refus d'alimentation, une réhydratation par voie intraveineuse devra être envisagée.

La présence de sang ou de pus dans les selles avec fièvre peut être le signe d'une diarrhée à germe invasif ou la présence d'autres maladies en cours. En cas de diarrhée infectieuse avec des manifestations cliniques suggérant un phénomène invasif, recourir à des antibactériens à bonne diffusion systémique.

Le racécadotril n'a pas été évalué au cours des diarrhées associées aux antibiotiques. Par conséquent, le racecadotril ne doit pas être utilisé dans ces cas.

Du fait d'une biodisponibilité potentiellement réduite, le racécadotril ne devra pas être administré en cas de vomissements prolongés ou incontrôlables

En cas d'insuffisance rénale ou hépatique, TIORFAN ne devra pas être administré en raison de l'absence de données.

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit ensucrase/isomaltase.

Ce médicament contient environ 0,966 g de saccharose par sachet. Si la quantité de saccharose (source de glucose et de fructose) dans la dose journalière de ce médicament dépasse 5 g par jour, il faut en tenir compte dans la ration journalière en cas de régime pauvre en sucre ou de diabète.

Des réactions cutanées ont été rapportées avec l'utilisation de ce médicament. Dans la plupart des cas, ces réactions sont légères et ne requièrent aucun traitement. Cependant dans certaines situations, ces réactions peuvent être sévères et mettre en jeu le pronostic vital; le lien avec la prise du racécadotril ne peut pas être entièrement exclu. Si des réactions cutanées sévères apparaissent, le traitement par racécadotril doit être immédiatement arrêté.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études sur l'animal n'ont montré aucun effet nocif direct ou indirect concernant la toxicité sur la reproduction. Les données cliniques sur l'utilisation de racécadotril au cours de la grossesse sont très limitées. En conséquence il est préférable par mesure de prudence d'éviter d'utiliser le TIORFAN  au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme.

Allaitement

En l'absence de données sur le passage de racécadotril dans le lait et en raison de ses propriétés pharmacologiques et de l'immaturité du tube digestif du nouveau-né, TIORFAN ne devrait pas être administré au cours de l'allaitement.

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité n'a été observé lors des études de fertilité menées chez les rats mâle et femelle.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interaction du racécadotril avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC).

Risque de majoration des effets indésirables à type d'oedème angioneurotique (angio-oedème).

Association contre-indiquée :

·         en cas d'antécédents d'angio-oedème sous IEC.

Association déconseillée :

·         en l'absence d'antécédents d'angio-oedème sous IEC.

La prise concomitante de racécadotril avec le lopéramide ou le nifuroxazide ne modifie pas la cinétique du racécadotril.

 

Effets indésirables

Les essais cliniques conduits au cours de la diarrhée aiguë ont fourni des données de sécurité d'emploi chez 860 nourrissons et enfants traités par du racécadotril et 441 traités par du placebo.

Les effets indésirables listés ci-dessous ont été observés plus fréquemment avec racécadotril qu'avec placebo au cours des essais cliniques, ou ont été rapportés pendant la période de commercialisation.

La fréquence des effets indésirables a été définie selon la convention suivante: très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100 à < 1/10), peu fréquents (>1/1000 à < 1/100), rares (>1/10000 à < 1/1000), très rares (<1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquents: rash, érythème

Fréquence indéterminée: urticaire, angioedème (oedème de la langue, de la face, de la lèvre, ou de la paupière), érythème polymorphe, érythème noueux, rash papulaire, prurit, prurigo

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

Dans les cas de surdosage rapportés, les patients n'ont pas présenté d'effets indésirables.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le racécadotril n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : ANTIDIARRHEIQUE ANTISECRETOIRE INTESTINAL.

Code ATC: A07XA04. (A: appareil digestif et métabolisme).

Le racécadotril est une prodrogue qui doit être hydrolysée en son métabolite actif, le thiorphan, qui est un inhibiteur de l'enképhalinase, enzyme de la membrane cellulaire, présente dans différents tissus, dont l'épithélium intestinal.

Cette enzyme contribue à l'hydrolyse de peptides exogènes et endogènes, telles que les enképhalines.

Le racécadotril protège ainsi les enképhalines de la dégradation enzymatique, prolongeant ainsi leur action au niveau des synapses enképhalinergiques de l'intestin grêle, réduisant  ainsi l'hypersécrétion.

Le racécadotril est un antisécrétoire intestinal pur. Il diminue l'hypersécrétion intestinale d'eau et d'électrolytes induite par la toxine cholérique ou l'inflammation, sans avoir d'effet sur la sécrétion basale. Il exerce une activité antidiarrhéique, sans modification du temps de transit intestinal.

Dans deux études cliniques effectués chez l'enfant, le racécadotril réduit de 40% et 46%, respectivement, les poids de selles dans les  premières 48 heures.

Une réduction significative de la durée de la diarrhée et le besoin de réhydratation a également été observée.

Une méta-analyse (9 essais cliniques randomisés, racécadotril versus placebo, en plus de la solution de réhydratation orale) a recueilli les données individuelles des 1384 garçons et filles souffrant de diarrhée aiguë de sévérité variée, traités en ambulatoire ou en hospitalisation.

L'âge moyen était de 12 mois (intervalle interquartile: 6 à 39 mois).

Un total de 714 patients avait moins de 1 an et 670 patients avaient plus de 1 an. Le poids moyen variait de 7,4 kg à 12.2 kg selon les études. La durée globale moyenne de la diarrhée après l'inclusion était de 2,81 jours dans le groupe placebo et de 1,75 jour pour racécadotril.

Par voie orale, l'activité du racécadotril reste périphérique sans effet sur le système nerveux central.

Une étude clinique randomisée, croisée, a montré que le racécadotril 100 mg à la dose thérapeutique (1 gélule) ou à une dose supérieure (4 gélules) n'induit pas de prolongation du QT/QTc chez 56 adultes volontaires sains (contrairement à l'effet observé avec la moxifloxacine, utilisé comme contrôle positif).

Absorption :

Après administration orale, le racécadotril est rapidement absorbé. L'activité sur l'enképhalinase plasmatique apparaît dès la trentième minute

La biodisponibilité du racécadotril n'est pas modifiée par les repas, mais le pic d'activité est retardé d'environ 1 heure et demi.

Distribution :

Après administration orale de racecadotril marqué au ¹⁴C chez des volontaires sains, la concentration de racécadotril était environ 200 fois supérieure dans le plasma que dans les cellules sanguines et environ 3 fois supérieure dans le plasma que dans le volume total de sang. Le racécadotril ne se lie pas aux cellules sanguines de manière importante.

Dans le plasma, le volume apparent moyen de distribution de 66.4 kg démontre une distribution modérée du ¹⁴C dans les autres tissus.

Quatre-vingt-dix pour cent du métabolite actif du racécadotril, tiorphan, (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3-phénylpropyl) glycine, sont liés aux protéines plasmatiques, principalement, l'albumine.

Les propriétés pharmacocinétiques du racécadotril ne sont pas modifiées lors de l'administration de doses répétées ou chez le sujet âgé.

L'amplitude et la durée d'action du racécadotril sont liées à la dose administrée. Le pic de concentration est de 2 h 30 environ et correspond à une inhibition de 90 % de l'activité enzymatique pour la dose administrée de 1,5 mg/kg.

Pour une dose de 100 mg, la durée d'activité sur l'enképhalinase plasmatique est d'environ 8 heures.

Métabolisme :

La demi-vie biologique du racécadotril, déterminée à partir de l'inhibition plasmatique de l'enképhalinase, est de 3 heures.

Le racécadotril est rapidement hydrolysé en tiorphan (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3-phénylpropyl) glycine, son métabolite actif, lui-même transformé en métabolites inactifs S-methylthiorphan sulfoxyde, S-methyl tiorfan, acide 2-methanesulfinylmethyl propionique et acide 2-methylsulfanylmethyl propionique, qui ont tous été formés à plus de 10% de l'exposition systémique de la molécule mère.

D'autres métabolites mineurs ont également été détectés et quantifiés dans les urines et les matières fécales.

L'administration répétée de racécadotril n'induit pas d'accumulation dans l'organisme.

Les données in vitro montrent que, le racécadotril/thiorfan et ses quatre métabolites inactifs majeurs n'agissent pas de manière significative comme inhibiteurs des isoformes du cytochrome CYP 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 et 2C19.

Les données In vitro montrent que, le racécadotril/thiorfan et ses quatre métabolites inactifs majeurs n'agissent pas de manière significative comme inducteurs des isoformes du cytochrome CYP (famille 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, famille 1A, 2E1) et des enzymes qui se lient à la glucuronyltransférase.

Le racécadotril ne modifie pas la liaison protéique de produits fortement liés aux protéines, tels que tolbutamide, warfarine, acide niflumique, digoxine ou phénytoine.

Chez des patients insuffisants hépatiques (cirrhose, Child-Pugh B), le profil cinétique du métabolite montre les mêmes T_max et T½, et de plus faibles C_max (-65 %) et Aire sous la courbe (-29 %), par rapport à des sujets sains.

Chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 11 et 39 ml/mn), le profil cinétique du métabolite montre une plus faible C_max (-49 %) et de plus grandes Aire sous la Courbe (+15 %) et T½, par rapport à des volontaires sains (clairance de la créatinine > 70 ml/min).

Dans la population pédiatrique, les résultats pharmacodynamiques  sont similaires à ceux de la population adulte, avec une C_max atteinte 2 heures 30 minutes après l'administration. Il n'y a pas d'accumulation après administration de doses répétées toutes les 8 heures, pendant 7 jours

Excrétion :

Le racécadotril est éliminé via ses métabolites actifs et inactifs. L'élimination se fait surtout par voie rénale (81.4%), et à moindre degré par voie fécale (environ 8%). L'excrétion par voie pulmonaire n'est pas significative (moins de 1% de la dose).

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :
3 ans en zones climatiques I et II.

2 ans en zones climatiques III et IV.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

1 g de poudre en sachet-dose (PE/Papier/Aluminium), boîte de 16