Tiorfan 100 mg, gélule, boîte de 20

Tiorfan est un médicament sous forme de gélule (20) à base de Racécadotril (100 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 10/07/1992 par BIOPROJET PHARMA au prix de 6,59€.

 

À propos

Principes actifs

• Racécadotril

Excipients

• Lactose
• Amidon de maïs
• Magnésium stéarate (E572)
• Silice (E551)
• Composition de l'enveloppe de la gélule :
• Gélatine
• Titane dioxyde (E171)
• Fer oxyde (E172)

Classification ATC

• voies digestives et métabolisme

  • antidiarrhéiques, anti-inflammatoires et anti-infectieux intestinaux

    • autres antidiarrhéiques

      • autres antidiarrhéïques

        • racécadotril

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 10/07/1992.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Diarrhée aiguë

Indications thérapeutiques

TIORFAN est indiqué dans le traitement symptomatique des diarrhées aiguës chez l'adulte, en complément des mesures diététiques.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

·         Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

·         Association avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) en cas d'antécédents d'angio-oedème sous IEC (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Médicament réservé à l'adulte

Adulte :

Une gélule d'emblée, quel que soit le moment, puis une gélule trois fois par jour, de préférence  au début des trois principaux repas.

Le traitement sera poursuivi jusqu'à l'obtention de deux selles moulées. Ne jamais dépasser 7 jours de traitement.

Populations particulières :

Population pédiatrique :

TIORFAN 100 mg, gélule ne doit pas être utilisé chez le nourrisson et chez l'enfant.

Il  existe  d'autres  formes  pharmaceutiques  de  TIORFAN  adaptées  à  l'administration  dans  la  population pédiatrique.

Population âgée :

Un ajustement posologique ne semble pas justifié chez le sujet âgé (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Gélule de couleur ivoire, taille 2, contenant une poudre blanche ayant une odeur de soufre.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

L'administration de TIORFAN ne dispense pas d'une réhydratation si nécessaire.

En présence de signes d'un syndrome dysentérique aigu, tels la présence de sang dans les selles ou d'une fièvre le racécadotril ne doit pas être utilisé.

Le racécadotril  n'a pas été évalué et ne doit pas être utilisé au cours des diarrhées associées aux antibiotiques.

Les données sont limitées chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale. Ces patients devraient donc être traités avec prudence (voir paragraphe Propriétés pharmacocinétiques).

La biodisponibilité peut être réduite chez les patients ayant des vomissements prolongés.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Des réactions cutanées ont été rapportées avec l'utilisation de ce médicament. Dans la plupart des cas, ces réactions sont légères et ne requièrent aucun traitement. Cependant dans certaines situations, ces réactions peuvent être sévères et mettre en jeu le pronostic vital; le lien avec la prise du racécadotril ne peut pas être entièrement exclu. Si des réactions cutanées sévères apparaissent, le traitement par racécadotril doit être immédiatement arrêté.

 

Grossesse et allaitement

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité n'a été observé lors des études de fertilité menées chez les rats mâle et femelle.

Grossesse

Les études sur l'animal n'ont montré aucun effet nocif direct ou indirect concernant la toxicité sur la reproduction. Les données cliniques sur l'utilisation de racécadotril au cours de la grossesse sont très limitées. En conséquence il est préférable par mesure de prudence d'éviter d'utiliser le TIORFAN  au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme.

Allaitement

En l'absence de données sur le passage de racécadotril dans le lait et en raison de ses propriétés pharmacologiques et de l'immaturité du tube digestif du nouveau-né, TIORFAN ne devrait doit pas être administré au cours de l'allaitement.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interaction du racécadotril avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC).

Risque de majoration des effets indésirables à type d'oedème angioneurotique (angio-oedème).

Association contre-indiquée :

·         en cas d'antécédents d'angio-oedème sous IEC.

Association déconseillée:

·         en l'absence d'antécédents d'angio-oedème sous IEC.

La prise concomitante de racécadotril avec le lopéramide ou le nifuroxazide ne modifie pas la cinétique du racécadotril.

 

Effets indésirables

Dans le cadre des études cliniques sur la diarrhée aigüe, les données de 2193 adultes traités avec racécadotril et 282 traités avec placebo sont disponibles.

Les effets indésirables listés ci-dessous ont été observés plus fréquemment avec racécadotril qu'avec placebo au cours des essais cliniques, ou ont été rapportés pendant la période de commercialisation.

Ils sont énumérés par classe de système d'organes et selon la convention suivante: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 to < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne pouvant être estimée selon les données disponibles).

Affections du système nerveux central

Fréquents : céphalée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquents : rash, érythème.

Fréquence inconnue: érythème polymorphe, oedème de la langue, de la face, des lèvres ou des paupières, angio-oedème (oedème de Quincke), urticaire, érythème noueux, rash papulaire, prurit, prurigo, toxidermie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

Dans les cas de surdosage rapportés, les patients n'ont pas présenté d'effets indésirables.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le racécadotril n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : AUTRE ANTIDIARRHEIQUE (MEDICAMENT ANTISECRETOIRE INTESTINAL.

Code ATC: A07XA04. (A: appareil digestif et métabolisme).

Le racécadotril est une prodrogue, qui doit être hydrolysée en son métabolite actif, le thiorphan, qui est un inhibiteur de l'enképhalinase, enzyme de la membrane cellulaire, présente dans différents tissus, dont l'épithélium intestinal.

Cette enzyme contribue à l'hydrolyse de peptides exogènes et endogènes, telles que les enképhalines.

Le racécadotril protège ainsi les enképhalines de la dégradation enzymatique, prolongeant ainsi leur action au niveau dessynapses enképhalinergiques de l'intestin grêle, réduisant  ainsi l'hypersécrétion.

Le racécadotril est un antisécrétoire intestinal pur. Il diminue l'hypersécrétion intestinale d'eau et d'électrolytes induite par la toxine cholérique ou l'inflammation, sans avoir d'effet sur la sécrétion basale. Il exerce une activité antidiarrhéique rapide, sans modification du temps de transit intestinal.

Le racécadotril n'entraine pas de ballonnement abdominal. Durant les essais cliniques, une constipation secondaire est observée avec la même fréquence dans les groupes racécadotril et placebo.

Par voie orale, l'activité est uniquement périphérique sans effet sur le système nerveux central.

Une étude clinique randomisée, croisée, a montré que le racécadotril 100 mg à la dose thérapeutique (1 gélule) ou à une dose supérieure (4 gélules) n'induit pas de prolongation du QT/QTc chez 56 volontaires sains (contrairement à l'effet observé avec la moxifloxacine, utilisé comme contrôle positif).

Absorption :

Après administration orale, le racécadotril est rapidement absorbé. L'activité sur l'enképhalinase plasmatique apparaît dès la trentième minute.

La biodisponibilité du racécadotril n'est pas modifiée par les repas, mais le pic d'activité est retardé d'environ 1 heure et demi.

Distribution :

Après administration orale de racecadotril marqué au ¹⁴C chez des volontaires sains, la concentration de racécadotril était environ 200 fois supérieure dans le plasma que dans les cellules sanguines et environ 3 fois supérieure dans le plasma que dans le volume total de sang. Le racécadotril ne se lie pas aux cellules sanguines de manière importante.

Dans le plasma, le volume apparent moyen de distribution de 66.4 kg démontre une distribution modérée du ¹⁴C dans les autres tissus.

Quatre-vingt-dix pour cent du métabolite actif du racécadotril, thiorphan, (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3-phénylpropyl) glycine, sont liés aux protéines plasmatiques, principalement, l'albumine.

Les propriétés pharmacocinétiques du racécadotril ne sont pas modifiées lors de l'administration de doses répétées ou chez le sujet âgé.

L'amplitude et la durée d'action du racécadotril sont liées à la dose administrée. Le pic d'activité sur l'enképhalinase plasmatique survient en environ 2 heures après la prise et correspond à une inhibition de 75 % pour la dose de 100 mg.

Pour une dose de 100 mg, la durée d'activité sur l'enképhalinase plasmatique est d'environ 8 heures.

Métabolisme :

La demi-vie biologique du racécadotril, déterminée à partir de l'inhibition plasmatique de l'enképhalinase, est de 3 heures.

Le racécadotril est rapidement hydrolysé en thiorphan (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3-phénylpropyl) glycine, son métabolite actif, lui-même transformé en métabolites inactifs S-methylthiorphan sulfoxyde, S-methyl tiorfan, acide 2-methanesulfinylmethyl propionique et acide 2-methylsulfanylmethyl propionique, qui ont tous été formés à plus de 10% de l'exposition systémique de la molécule mère

D'autres métabolites mineurs ont également été détectés et quantifiés dans les urines et les matières fécales.

L'administration répétée de racécadotril n'induit pas d'accumulation dans l'organisme.

Les données in vitro montrent que, le racécadotril/thiorfan et ses quatre métabolites inactifs majeurs n'agissent pas de manière significative comme inhibiteurs des isoformes du cytochrome CYP 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 et 2C19.

Les données in vitro montrent que, le racécadotril/thiorfan et ses quatre métabolites inactifs majeurs n'agissent pas de manière significative comme inducteurs des isoformes du cytochrome CYP (famille 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, famille 1A, 2E1) et des enzymes qui se lient à la glucuronyltransférase.

Le racécadotril ne modifie pas la liaison protéique de produits fortement liés aux protéines, tels que tolbutamide, warfarine, acide niflumique, digoxine ou phénytoine.

Chez des patients insuffisants hépatiques (cirrhose, Child-Pugh B), le profil cinétique du métabolite montre les mêmes T_max et T½, et de plus faibles C_max (-65 %) et Aire sous la courbe (-29 %), par rapport à des sujets sains.

Chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 11 et 39 ml/mn), le profil cinétique du métabolite montre une plus faible C_max (-49 %) et de plus grandes Aire sous la Courbe (+15 %) et T½, par rapport à des volontaires sains (clairance de la créatinine > 70 ml/min).

Dans la population pédiatrique, les résultats pharmacodynamiques  sont similaires à ceux de la population adulte, avec une C_max atteinte 2 heures 30minutes après l'administration. Il n'y a pas d'accumulation après administration des doses répétées toutes les 8 heures, pendant 7 jours.

Excrétion :

Le racécadotril est éliminé via ses métabolites actifs et inactifs. L'élimination se fait surtout par voie rénale (81.4%), et à moindre degré par voie fécale (environ 8%). L'excrétion par voie pulmonaire n'est pas significative (moins de 1% de la dose).

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :
3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

20 gélules sous plaquettes (PVC-PVDC/Aluminium).